鹽酸阿比朵爾及其膠囊劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、第一部分 鹽酸阿比朵爾的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 鹽酸阿比朵爾最早是由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的抗病毒新藥，1993年首先在蘇聯(lián)上市；本品是通過激活2'，5'-寡聚腺苷酸合成酶，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合，從而阻斷病毒的復(fù)制。臨床研究結(jié)果報道本品是一種防治甲型和乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效藥物?？梢苑乐垢腥竞蟛l(fā)癥的發(fā)生；降低流感病人原有慢性病的惡化率；在流感和其它急性呼吸道感染的并發(fā)性肺炎的聯(lián)合療法中使用鹽酸阿比

2、朵爾，可加快痊愈，減少抗生素用量。研究中未見明顯的副作用，且耐受良好。目前，河北聯(lián)合制藥有限公司已獲得了國內(nèi)首家原料藥的生產(chǎn)批件。 目的：對鹽酸阿比朵爾的理化常數(shù)、性質(zhì)、含量及有關(guān)物質(zhì)的測定方面進(jìn)行研究，制定鹽酸阿比朵爾的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 方法：通過考察引濕性、溶解度、熔點(diǎn)、紫外光吸收圖譜、紅外光吸收圖譜及晶型、水分、熾灼殘渣、重金屬的研究建立了性狀、鑒別、檢查標(biāo)準(zhǔn)；有機(jī)溶媒殘留量采用GC法測定甲醇、丙酮，使用HP-1色譜柱(

3、60m×0.53mm×0.5μm)，檢測器為FID，進(jìn)樣量為1.0μl；采用HPLC法，使用C18柱，以0.1mol/l醋酸銨-甲醇-冰醋酸(35∶65∶1)為流動相，檢測波長為257nm，流速：1.0ml/min，建立了含量及有關(guān)物質(zhì)的檢查方法；采用HPLC法，使用C18柱，以甲醇-10mmol/l醋酸銨緩沖液(pH3.5)(65∶35)為流動相，檢測波長為257nm，建立了LC-MS的測定方法。 結(jié)果：鹽酸阿比朵爾為類白色結(jié)

4、晶性粉未，無引濕性，在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀鹽酸和氫氧化鈉試液中幾乎不溶，熔點(diǎn)不明顯，鹽酸阿比朵爾在224與256nm的波長處有最大吸收，在245與285nm的波長處有最小吸收；水分為3.6％，熾灼殘渣為0.06％，重金屬未過百萬分之十；鹽酸阿比朵爾多批樣品殘留溶媒的檢查結(jié)果表明：其殘留量均符合規(guī)定；含量測定鹽酸阿比朵爾的線性方程為A=46298C-7.004，范圍為0.0055mg/ml～0.5536mg/ml，r=0.

5、9999(n=5)；采用液質(zhì)聯(lián)用方法，對鹽酸阿比朵爾成品原料中存在的5個雜質(zhì)進(jìn)行了定性分析；按上述研究方法所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，測定了本廠生產(chǎn)的部分鹽酸阿比朵爾產(chǎn)品，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。 結(jié)論：建立的性狀、鑒別、檢查項標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)可行，符合鹽酸阿比朵爾特性；有機(jī)溶媒殘留量測定方法準(zhǔn)確可行；所建立的含量測定方法可同時測定其含量和有關(guān)物質(zhì)限量，其方法成熟、完善，具有較強(qiáng)的專屬性和適用性，能有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。 第二部分 鹽酸阿比朵爾

6、軟膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 鹽酸阿比朵爾軟膠囊，由石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司研制，本文對鹽酸阿比朵爾軟膠囊的性質(zhì)、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)的測定等方面進(jìn)行了研究，制定了鹽酸阿比朵爾軟膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 目的：對鹽酸阿比朵爾軟膠囊的性質(zhì)、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)的測定方面進(jìn)行研究，制定鹽酸阿比朵爾的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 方法：(1)鑒別：①化學(xué)法：取本品約(相當(dāng)于鹽酸阿比朵爾50mg)，置干燥試管中，加丙二酸20mg與醋酐1

7、ml，在水浴中加熱1～2分鐘，觀察溶液顏色。②紫外光譜法：取含量測定項下的溶液2ml，置50ml量瓶中，用92％甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄ⅣA)測定，在200～500nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行光譜掃描③高效液相色譜法：取含量測定項下供試品和對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，進(jìn)行比較。(2)檢查：①有關(guān)物質(zhì)：采用高效液相色譜法對鹽酸阿比朵爾軟膠囊有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。②溶出度：以水溶液900m

8、l為溶出介質(zhì)，按中國藥典2000年版規(guī)定的溶出度測定法第一法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45min時，取樣測定。檢測方法為高效液相色譜法。(3)含量測定：采用HPLC法，使用C18柱，以0.1mol/l醋酸銨-甲醇-冰醋酸(35∶65∶1)為流動相，檢測波長為257nm，流速：1.0ml/min。 結(jié)果：(1)鑒別：①化學(xué)法：溶液顯紅色。②紫外光譜法：鹽酸阿比朵爾在224nm和256nm的波長處應(yīng)有最大吸收，在245nm

9、和285nm的波長處應(yīng)有最小吸收。③高效液相色.譜法：在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間與對照品主峰的保留時間一致。(2)檢查：①有關(guān)物質(zhì)：雜質(zhì)限量為1.0％，檢測限為0.98ng，該法靈敏度高。②溶出度：在5.2～51.3μg/ml范圍內(nèi)，鹽酸阿比朵爾濃度與峰面積呈線性相關(guān)。方程為A=45496C-14.477，相關(guān)系數(shù)r=0.9999(n=5)；平均回收率為99.69％，RSD為0.86％(n=9)。樣品在45min

10、時，溶出率均不低于70％。(3)含量測定：高效液相色譜法：在0.0055mg/ml～0.5536mg/ml范圍內(nèi)，鹽酸阿比朵爾濃度與峰面積呈線性相關(guān)。線性回歸方程為A=46298C-7.004，相關(guān)系數(shù)r=0.9999(n=5)。精密度試險和重復(fù)性試驗(yàn)的RSD值分別為0.11％和0.11％。平均回收率為99.69％，RSD為0.86％(n=9)。輔料對測定方法均無干擾。 結(jié)論：建立的性狀、鑒別、溶出度檢查項標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)可行，所建立的