EGF與BMP9信號(hào)通路交聯(lián)調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化.pdf

1、間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)是具有多向分化潛能的祖細(xì)胞，能向生脂細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和其他譜系細(xì)胞分化。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic proteins,BMPs)在人體內(nèi)至少有14種不同的亞型存在，對(duì)成骨分化有重要作用，其中BMP9成骨能力最強(qiáng)。BMPs通過(guò)與BMP受體異二聚體結(jié)合并相互作用來(lái)激活其信號(hào)通路。近來(lái)發(fā)現(xiàn)BMP類(lèi)I型受體ALK1和ALK2在BMP9對(duì)M

2、SCs誘導(dǎo)成骨非常重要?；罨氖荏w激酶可磷酸化R-Smad因子并通過(guò)調(diào)節(jié)下游的活化因子，從而促進(jìn)BMP9誘導(dǎo)的MSCs成骨分化作用。BMP9是BMPs中研究得最少的，而它在骨骼發(fā)展中的功能和作用達(dá)到了普遍地共識(shí)。
　　表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor1,EGF）可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，EGF信號(hào)在軟骨內(nèi)成骨和骨骼塑造中有重要作用。當(dāng)EGF與其位于細(xì)胞表面的受體(Epidermal growth fa

3、ctor receptor，EGFR)結(jié)合后,刺激受體內(nèi)蛋白絡(luò)氨酸激酶活性，激活相關(guān)信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列生化改變來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化從而發(fā)揮EGF的生物學(xué)作用。在本文中，作者針對(duì)EGF在BMP9介導(dǎo)的成骨過(guò)程中的作用進(jìn)行了研究。在這項(xiàng)研究中，我們擬研究和分析EGF是否可通過(guò)與BMP9的信號(hào)交聯(lián)來(lái)促進(jìn)BMP9誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。體外試驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)EGF可明顯增強(qiáng)MPB9介導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞成骨的早期、晚期指標(biāo)，然而EGFR的

4、抑制劑Gefitinib和Erlotinib及受體絡(luò)氨酸激酶的抑制劑AG-494和AG-1478都可以明顯阻止EGF對(duì)BMP9介導(dǎo)的ALP活性的增強(qiáng)作用，且與劑量有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外胚胎鼠肢體培養(yǎng)試驗(yàn)中，EGF能顯著增加BMP9誘導(dǎo)軟骨內(nèi)骨形成，但這種作用也能被EGFR抑制劑所阻斷。通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)EGF的外源性表達(dá)能有效地加強(qiáng)了BMP9誘導(dǎo)干細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)中的異位骨形成，產(chǎn)生了更大的，更成熟的骨質(zhì)。從作用機(jī)制上研究發(fā)現(xiàn)，一