清風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗方案增設(shè)脾虛證候觀察指標(biāo)的探討.pdf

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)在西醫(yī)學(xué)角度是病因尚未明確的自身免疫性疾病，而從中醫(yī)的傳統(tǒng)理論出發(fā)，RA屬于“痹病”范疇，其病因病機(jī)的實質(zhì)是“本虛標(biāo)實”。中醫(yī)脾作為“后天之本”，脾的功能異常，可以導(dǎo)致氣血不足、營衛(wèi)不和或其他臟腑功能失調(diào)，結(jié)果是正氣衰弱、痰瘀阻滯、內(nèi)生濕毒等病理變化?，F(xiàn)代中醫(yī)研究提示，中醫(yī)脾與RA的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等病程不同階段有一定的相關(guān)性。在本中心的清風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗的個案中，入組受試

2、者均為早期或中期的RA患者，自述病情時往往主動提及如神疲乏力、食欲減退等脾虛癥狀，一部分完成試驗的患者在試驗結(jié)束時脾虛證的臨床表現(xiàn)有一定變化。由于脾虛癥狀并不作為本試驗方案中的觀察指標(biāo)，初步的數(shù)據(jù)總結(jié)不能反映試驗中的藥物對脾的功能是否有影響或有什么性質(zhì)的影響。新藥Ⅱ期臨床試驗作為探索性研究，對于以多靶點、多層次、多系統(tǒng)為作用特點的中藥復(fù)方制劑，應(yīng)該在堅持基本原則的基礎(chǔ)上針對性地觀察其整體影響，這不僅符合中醫(yī)藥的思維特色，也為進(jìn)一步的臨床

3、試驗或臨床用藥提供有價值的信息。 背景研究： 1.中醫(yī)對RA病因病機(jī)的認(rèn)識 RA屬于中醫(yī)“痹病”范疇?！氨浴?，有閉阻不通之意，提示RA在臨床上有“氣血不通，閉阻經(jīng)絡(luò)”的實證表現(xiàn)，說明“實邪”在RA的病程中是主要的致病因素之一。同時，中醫(yī)亦強(qiáng)調(diào)“正氣不足”是RA病因病機(jī)的另一個重要因素，內(nèi)因“正氣不足或虧損”是本，外因“邪氣侵襲或內(nèi)生”是標(biāo)。因此，應(yīng)該認(rèn)識到RA病機(jī)的特點之一是虛實夾雜，中醫(yī)辯證上應(yīng)有虛實之分，診療

4、時需分清虛實的主次。如果將虛與實完全割裂開來看，則不能全面了解中醫(yī)理論中RA病因病機(jī)的實質(zhì)。比如，RA的主要癥狀，雖然是實證的表現(xiàn)，但其成因卻可實可虛。 2.中醫(yī)對脾與脾虛證的認(rèn)識 中醫(yī)理論認(rèn)為“脾為后天之本”。中醫(yī)脾的概念不能等同于西醫(yī)學(xué)里的解剖器官“脾”，其強(qiáng)調(diào)的是功能性概念，包含了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的消化、免疫等系統(tǒng)，同時脾的運化功能健全與否，往往直接關(guān)系到四肢功能活動正常與否。古代著名醫(yī)家李東垣上提出了“內(nèi)傷脾胃，百病由生

5、”的論點，強(qiáng)調(diào)正氣之所以不足，主要是由脾胃損傷所致。脾虛證是一組能表現(xiàn)中醫(yī)脾功能不足的綜合癥狀，包括神疲乏力，或食欲不振，或見脘腹脹悶等。RA致病的內(nèi)因是正氣不足，無論是由于脾功能的變化直接引起的，還是其它因素影響脾功能而間接導(dǎo)致的，都不能忽視的是中醫(yī)脾功能的減弱，是RA病程中必然存在的證候，只是由于程度輕緩而不一定為醫(yī)者或患者留意。比如相當(dāng)一部分RA患者有輕、中度貧血而不自覺，有些患者則是血常規(guī)結(jié)果正常，卻常常有頭暈、舌淡等血虛的癥狀

6、和體征等等。 文獻(xiàn)研究： 1.RA相關(guān)的中醫(yī)現(xiàn)代研究 目前中醫(yī)學(xué)的研究多以西醫(yī)的思維方式、概念、范疇及科學(xué)模式，對中醫(yī)理法方藥西化式的推定，脫離了中醫(yī)藥自身的中國文化基礎(chǔ)、整體觀念和辯證論治的特色，成為西方和西醫(yī)學(xué)對中醫(yī)學(xué)理論的異化。其中臨床研究中的西化現(xiàn)象，使研究的結(jié)果并不理想。比如“證”是一個定性變量、沒有數(shù)量的概念，多項RA相關(guān)的中醫(yī)現(xiàn)代研究提示，中醫(yī)的辨證理論蘊(yùn)藏著數(shù)學(xué)的邏輯思維，是科學(xué)的，中醫(yī)不僅僅是從

7、人文理論出發(fā)的、抽象模糊的診療過程，而是一套系統(tǒng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、有邏輯思辨程序的醫(yī)學(xué)體系。這些研究都啟發(fā)中醫(yī)現(xiàn)代化研究和發(fā)展的思路。同時，中醫(yī)臨床研究人員指出，病人的主觀感覺，對于治療的總體滿意度和生存質(zhì)量等，比單一生物學(xué)指標(biāo)更具有明確的臨床意義?？梢娭嗅t(yī)的辨證施治并不是“黑箱”操作的抽象思維，其證候和疾病、證候與癥狀的聯(lián)系是系統(tǒng)的、有規(guī)律可循的，甚至可以用更微觀的生物基因來分析歸類。做到病、證、癥三者更好地結(jié)合，是中醫(yī)臨床研究方案設(shè)計、療效指

8、標(biāo)選擇的重要依據(jù)。 2.脾虛證相關(guān)的中醫(yī)現(xiàn)代研究 近年來，應(yīng)用西方生物醫(yī)學(xué)的理論及實驗技術(shù)，中醫(yī)學(xué)者從更深層次揭示脾本質(zhì)及脾虛疾病的機(jī)制。包括脾虛與免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及能量代謝的關(guān)系等等。其中脾虛與免疫系統(tǒng)關(guān)系的多項研究均提示中醫(yī)脾功能與西醫(yī)免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定與調(diào)節(jié)關(guān)系密切。比如，研究發(fā)現(xiàn)，脾虛模型的免疫系統(tǒng)功能減弱，可以出現(xiàn)免疫器官的萎縮、功能細(xì)胞的減少和結(jié)締組織的增生。應(yīng)用補(bǔ)益脾胃的方劑治療可以改善免疫系統(tǒng)的情況。

9、可見，中醫(yī)學(xué)概念的脾不僅僅是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的形態(tài)固定、單一的脾臟器官，它具有更廣泛的內(nèi)涵。脾虛證的研究已逐漸傾向于病證結(jié)合。無論是單純脾虛證的研究，還是病證結(jié)合脾虛證的研究，有益于為臨床防治疾病提供新的理論和方法。 清風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗個案分析： 1.清風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗 概述清風(fēng)痛膠囊是治療RA的中藥新藥(第6類)，是多種中藥組合而成的復(fù)方制劑，具有祛風(fēng)化濕、溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò)的功效，用于治療活動性RA，中醫(yī)辨

10、證為風(fēng)濕夾瘀證。清風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗初步探索了該中藥新藥治療活動性RA的療效及安全性。在風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計中，中醫(yī)臨床觀察指標(biāo)包括①主癥：關(guān)節(jié)疼痛，腫脹，屈伸不利，晨僵；②次癥：肢體沉重，惡風(fēng)，口渴，關(guān)節(jié)疼痛夜甚或刺痛，關(guān)節(jié)壓痛。 2本中心入組病例脾虛證候的初步分析 雖然方案將受試者中醫(yī)辨證定位為風(fēng)濕夾瘀證，決定了這些入組者偏于RA的早、中期患者，因此中醫(yī)療效指標(biāo)都是針對實證的體征和癥狀；但中醫(yī)理論對RA的病

11、因病機(jī)闡述表明，正氣不足是RA的致病內(nèi)因，這些早、中期的患者必然同時伴有虛證的表現(xiàn)。而實踐亦證明，本中心的入組病例中，無論是久病的還是新近發(fā)現(xiàn)的患者，都有程度不一的脾虛癥狀。 經(jīng)初步的數(shù)據(jù)分析，本中心52例入組患者中，神疲乏力是最主要的伴隨癥狀，其次是脘腹脹悶、食欲不振，便秘或便溏的癥狀雖然較少但占一定比例。而試驗結(jié)束后有部分患者自覺這些伴隨癥狀有所變化。這些癥狀均為患者自述病情時都會主動提到，說明這些癥狀或輕或重地影響到患者平

12、日的生活或工作，只是相比RA主要癥狀如關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動受限及其它關(guān)節(jié)外的明顯較為痛苦的癥狀而言，脾虛癥狀帶給這些患者的不適幾乎被掩蓋，在早、中期的臨床診療時也不甚重視。在該方案中增設(shè)脾虛癥狀作為中醫(yī)臨床療效觀察指標(biāo)，無論結(jié)果如何，均可為清風(fēng)痛膠囊的臨床試驗和臨床應(yīng)用提供有益的信息。 討論： 中藥復(fù)方制劑的臨床研究是中醫(yī)臨床研究的一個難點。相對于傳統(tǒng)的中藥湯劑，它有兩個基本特點：一是藥物組成的固定性，包括組分與劑量的固

13、定；二是用藥人群的群體化。因此，中藥復(fù)方制劑主要是考慮疾病的基本病機(jī)(大復(fù)方者除外)，不一定能顧及兼證。即使如此，中藥復(fù)方制劑的組方原則仍然不離中醫(yī)理論的辨證論治和中藥配伍的君臣佐使，其作用特點是多成分、多系統(tǒng)、多靶點的綜合效應(yīng)。因此，在中藥新藥的臨床試驗中，如何體現(xiàn)中醫(yī)藥特色、正確認(rèn)識中藥的作用特點，也是在作為探索性研究的Ⅱ期臨床試驗階段應(yīng)注重的。特別是探索具有中醫(yī)特色的終點指標(biāo)。在清風(fēng)痛膠囊Ⅱ期臨床試驗中增設(shè)脾虛證候作為中醫(yī)療效觀察