肺腺癌致癌基因突變研究.pdf

1、第一部分，不吸煙女性肺腺癌患者致癌基因突變譜及其與臨床病理資料的聯(lián)系
　　我們先前的研究發(fā)現(xiàn)90％（47/52，95％可信區(qū)間:0.79-0.96）的中國不吸煙肺腺癌患者存在以下4種致癌基因突變或融合中的一種:EGFR, ALK， HER2和KRAS。本研究針對不吸煙女性肺腺癌患者進(jìn)行已知致癌基因突變的檢測。
　　我們選取349例手術(shù)切除的不吸煙女性肺腺癌腫瘤樣本進(jìn)行EGFR, KRAS,ALK， HER2以及BRAF基因突

2、變或融合的檢測。記錄的臨床病理資料包括年齡、腫瘤分期、腫瘤分化以及腺癌的病理亞型。我們進(jìn)一步比較具有不同突變類型的患者的臨床病理特征。
　　結(jié)果顯示266例(76.2％)腫瘤樣本具有EGFR基因突變，16例(4.6％)具有HER2基因突變，15例(4.3％)具有EML4-ALK基因融合，7例(2.0％)具有KRAS基因突變，2例(0.6％)具有BRAF基因突變。在單因素分析中，存在EGFR基因突變的患者年齡顯著較大（P＜0.001

3、），而存在HER2基因突變的患者年齡顯著較?。≒=0.036）。侵襲性粘液腺癌亞型具有更高比例的KRAS(P=0.028)和HER2（P=0.021）基因突變。EGFR基因突變頻率與腺泡亞型顯著正相關(guān)（P=0.002）。多因素分析揭示較大的年齡（P=0.013）和腺泡亞型（P=0.005）是EGFR基因突變的獨(dú)立預(yù)測因素。HER2基因突變的獨(dú)立預(yù)測因素包括較小的年齡（P=0.030）和侵襲性粘液腺癌亞型（P=0.017）。侵襲性粘液腺癌

4、亞型（P=0.006）和腫瘤的低分化（P=0.028）是KRAS基因突變的獨(dú)立預(yù)測因素。
　　本研究表明不吸煙女性肺腺癌患者中致癌基因突變頻率與腺癌亞型以及年齡有關(guān)。我們的研究結(jié)果對于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及臨床用藥選擇具有參考價(jià)值。
　　第二部分，EGFR20號外顯子插入突變的肺腺癌患者的臨床病理及分子特征
　　與經(jīng)典型的EGFR突變（19號外顯子缺失和L858R）相比，具有EGFR20號外顯子插入突變的肺腺癌患者對EGFR

5、酪氨酸激酶抑制劑表現(xiàn)為原發(fā)性不敏感。目前對這一群體的研究甚少。我們希望通過研究揭示東亞肺腺癌患者中EGFR20號外顯子插入突變的發(fā)生率，臨床病理特征以及分子學(xué)特征。
　　我們對1086例肺腺癌標(biāo)本進(jìn)行了EGFR突變的測序。在具有EGFR20號外顯子插入突變的標(biāo)本中，我們還檢測了EGFR的基因拷貝數(shù)和蛋白表達(dá)水平。我們還研究了具有EGFR20號外顯子插入突變的肺腺癌患者的臨床病理特征（包括年齡、性別、吸煙史、腫瘤分化、病理TNM分期

6、、腺癌亞型、無進(jìn)展生存期和總生存期）。
　　我們發(fā)現(xiàn)在東亞肺腺癌患者中，EGFR20號外顯子插入突變的發(fā)生率為2.9％，并占到所有EGFR突變的4.7％。與具有經(jīng)典的敏感型EGFR突變的肺腺癌患者相比，具有20號外顯子插入突變的肺腺癌患者的年齡顯著較小（P=0.032，20號外顯子插入突變對L858R）、無進(jìn)展生存期顯著較短（P=0.045，20號外顯子插入突變對19號外顯子缺失突變）。在分子水平上，具有EGFR20號外顯子插入突