晚期肺腺癌患者EGFR基因突變檢測及化療療效觀察.pdf

1、背景:肺癌是一種嚴重威脅人類健康的疾病，全球每年新發(fā)病例約150萬，如果我國吸煙和空氣污染不能及時得到控制，至2025年，我國每年肺癌新發(fā)患者數(shù)將超過100萬，成為世界第一肺癌大國。中國疾病預防控制中心最近發(fā)表的文獻報道顯示，最近幾年我國肺癌患者的發(fā)病率上升較快，而且肺癌患者的死亡率亦明顯上升。肺癌患者發(fā)病年齡也有所提前，越來越多年輕患者發(fā)病。近30年以來，我國常見的癌癥變化很大，肺癌患者在20世紀70年代的死亡人數(shù)占所有癌癥患者死亡總

2、數(shù)的第四位，到2000年，已躍居至第一位，上升幅度最大，而且呈現(xiàn)出持續(xù)升高的趨勢。與國外類似，我國肺癌患者的發(fā)病率及死亡率也呈現(xiàn)出男性高于女性，城市高于農(nóng)村的趨勢。而且，我國肺癌患者的發(fā)病率及死亡率也是從40歲開始上升，到70歲達到最高峰。還有研究報告顯示，肺癌患者早期癥狀輕微，不典型，和常見疾病相似，容易被忽視，一旦出現(xiàn)明顯癥狀才去就診，往往就比較晚期，治療效果也較差。因此，早期治療是提高肺癌患者預后的主要辦法。最近20年，隨著科學的

3、發(fā)展，醫(yī)學影像學有了明顯進步，更多患者能夠在早期就被發(fā)現(xiàn)，臨床治療也有了較大改善，能行根治手術(shù)的肺癌患者的5年生存率能達到25％-30％，但是肺癌總的5年生存率在發(fā)達國家也只有15％，我國更是低于10％。究其原因，主要是絕大多數(shù)患者就診時已屬晚期，失去外科手術(shù)治療的機會。非小細胞肺癌（占肺癌總數(shù)的85％）是最常見的肺癌類型，也是威脅肺癌患者生存的最主要原因。根據(jù)2009年發(fā)布的肺癌國際TNM分期標準可將肺癌分為:0-Ⅳ期，0期指原位癌，

4、Ⅳ期指有遠處轉(zhuǎn)移，常見的遠處轉(zhuǎn)移部位主要有腦、全身骨骼、雙側(cè)肺葉、肝臟、雙側(cè)腎上腺。ⅠA-ⅡB期的非小細胞肺癌患者約占所有肺癌患者的20％，這部分患者可以行根治性手術(shù)，5年生存率為50％-80％，ⅢA和ⅢB期的非小細胞肺癌患者約占40％，其中ⅢA期的患者有可能能行根治性手術(shù)，但5年生存率也只有10％-30％，ⅢB期及Ⅳ期肺癌患者因為有局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移是不能行根治性手術(shù)的。Ⅰ-ⅢA期患者即使可以行手術(shù)治療，但除了ⅠA和部分ⅠB期外，都推

5、薦術(shù)后給予化療，ⅢB及Ⅳ期非小細胞肺癌患者只能選擇傳統(tǒng)化療或加局部放療。而ⅠB期伴高危因素的肺癌患者術(shù)后也需給予化療，高危因素包括:低分化腺癌（包括肺神經(jīng)內(nèi)分泌?。⒚}管侵犯、臟層胸膜受侵犯、楔形切除術(shù)后、Nx、腫塊＞4cm。這點已取得了初步共識。非小細胞肺癌患者目前的標準化療方案為:鉑類藥物加上第三代化療藥物即紫杉醇、吉西他濱、長春瑞賓。一般化療效果較差，有效率只有30％-40％，中位總生存期也只有約10個月，1年生存率僅40％。而且

6、一線化療后患者絕大部分很快會出現(xiàn)疾病復發(fā)，所以一般都需要二線治療，二線化療主要為多西他賽或培美曲塞單藥化療，有效率更是低于10％。近年來，大量臨床研究都證實表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑作為二線治療藥物效果不比化療差，而且毒副反應(yīng)輕，但是由于其價格昂貴，限制了在臨床使用。生物靶向治療是目前非小細胞肺癌研究的一個熱點。靶向治療有更高的選擇性，因此毒副反應(yīng)小，是今后腫瘤治療的新趨勢。肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有:細胞受體、信號傳導和抗血管

7、生成等，其中表皮生長因子受體(EGFR)是目前最為主要的靶點，有多種藥物均是針對此靶點，且在臨床試驗或臨床應(yīng)用中取得很好療效。Lynch和Paze等首次報道表皮生長因子受體酪氨酸激酶編碼區(qū)基因突變是給予非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者靶向藥物治療的一個必要前提。有文獻報道顯示，EGFR-TKI吉非替尼(Gefitinib;商品名:易瑞沙，Iressa)對有EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者有

8、效率可達80％以上，而對EGFR基因無突變的野生型患者則基本無效。各國學者也相繼證實了此結(jié)論。因此，通過EGFR基因檢測，可以從晚期肺癌患者中篩選出最適治療對象，進行針對性治療，從而顯著提高藥物療效。根據(jù)國內(nèi)外一些學者的研究顯示:在非小細胞肺癌中，腺癌突變率較高接近50％，其中的支氣管肺泡癌突變率更高;女性比男性，非吸煙比吸煙患者突變率高;而鱗癌突變率很低，只有5％到10％左右，所以靶向藥物主要應(yīng)用在EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者中。

9、在EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者中，接受化療及靶向藥物維持治療效果要好于單純接受化療。但是，由于經(jīng)濟等多方面因素限制，大部分有EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者無法接受靶向治療，只能單純接受化療。那么，有EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者單純接受化療或者接受化療及靶向藥物維持治療以及野生型晚期肺腺癌患者接受化療之間的效果相比較又如何呢？國外相關(guān)文獻報道:EGFR基因突變可能增加鉑類藥物的療效。
　　 [目的]:觀察晚期肺腺癌患者E

10、GFR總體基因突變率，吸煙及性別對突變率的影響;EGFR基因野生型晚期肺腺癌患者接受化療、EGFR基因突變型晚期肺腺癌患者接受化療或者化療+靶向藥物維持治療后的無進展生存期、總生存期。
　　 [方法]:收集南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院2010年10月至2011年5月間的31例患者，均為經(jīng)病理或細胞學證實的局部晚期或轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者，根據(jù)肺癌國際TNM分期標準均為ⅢB期或Ⅳ期。采用ARMS法行EGFR基因檢測。根據(jù)患者EGFR檢測

11、結(jié)果及臨床治療方法分為三組:A組:EGFR基因為野生型患者給予4個周期含鉑類方案化療，每3個星期一次;B組:EGFR基因為突變型患者接受4個周期含鉑類方案化療，每3個星期一次;C組:EGFR基因為突變型患者接受4個周期含鉑類方案化療，每3個星期一次，化療結(jié)束兩周后給予口服易瑞沙維持治療，250mg/d，持續(xù)用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。每次化療前先給予行胸部X片或胸部增強CT，化療結(jié)束后每兩個月復查胸部X片或胸部增強CT，半

12、年及一年給予行全身PET-CT檢查或頭顱增強磁共振+胸部增強CT+全身骨掃描+腹部B超，以觀察患者疾病進展情況。收集所有病例的臨床病理資料并對患者進行電話或通信隨訪，隨訪時間定為12月，患者總生存時間小于12月則隨訪至患者死亡結(jié)束。
　　 [結(jié)果]:31例肺腺癌組織中檢出EGFR基因突變15例，基因突變檢出率48.4％，其中男性肺腺癌患者23例，EGFR基因突變8例，突變率為34.8％，女性肺腺癌患者8例，EGFR基因突變7例，

13、突變率為87.5％;吸煙肺腺癌患者共18例，EGFR基因突變6例，突變率為33.3％，不吸煙肺腺癌患者共13例，EGFR基因突變9例，突變率為69.2％;女性、不吸煙肺腺癌患者8例，EGFR基因突變7例，突變率為87.5％，男性、不吸煙患共5例，EGFR基因突變2例，突變率為40％，男性、吸煙肺腺癌患者18例，EGFR基因突變6例，突變率為33.3％。收集31例晚期肺腺癌患者的臨床病例資料，有2例患者失訪，隨訪率為93.5％。根據(jù)EGF

14、R基因檢測結(jié)果，EGFR基因為野生型的患者有15例，均接受含鉑類化療方案化療，EGFR基因為突變型的患者有14例，其中7例單純接受含鉑類化療方案化療，7例除接受化療外還給予靶向藥物維持治療。15例EGFR基因為野生型的患者無進展生存期為2-12月，無進展生存期為（4.5±2.9），總生存期為3-12月，總生存期為（8.8±3.8），7例單純接受含鉑類化療方案化療的患者無進展生存期為3-12月，無進展生存期為(7.1±3.7)，總生存期為

15、5-12月，總生存期為（10.3±2.6），7例除接受化療外還給予易瑞沙維持治療的患者無進展生存期為1-12月，無進展生存期為（8.4±5.0），總生存期均超過12月，總生存期為（12.0±0.0）。三組病例間無進展生存期及總生存期兩兩比較，A組與C組患者之間的無進展生存期、總生存期比較P＜0.05，均有顯著性差異，而B組患者的無進展生存期及總生存期比A組、C組患者的無進展生存期及總生存期比B組均有改善，但無顯著性差異。