DOK5基因多態(tài)、不同治療方式與中晚期食管癌生存期的關系.pdf

1、1.研究背景與目的:
　　中國是世界上食管癌的高發(fā)國家同樣也是高死亡率國家。臨床上首次就診的食管癌患者中，95％以上是中晚期患者。食管癌根治的關鍵在于早期診斷早期治療。目前手術仍然是發(fā)揮主導地位的食管癌治療方法。近年來，綜合治療已逐漸進入臨床醫(yī)生的視線，放射治療、化學治療、內鏡介入治療等等。醫(yī)生根據患者一般情況、各項臨床指標，制定合理科學的治療方案，以期獲得較好的預后。然而，臨床上關于中晚期食管癌治療方案不統(tǒng)一，各種治療方式的療效

2、評價不確切，尤其單純手術和綜合治療與患者預后的報道差異較大。本文旨在通過不同治療方式對同一類型患者生存期的影響，探討各種治療方式的療效，達到優(yōu)化治療方案的目的。
　　針對影響食管癌預后的因素分析，傳統(tǒng)的看法是后天因素的影響占據主要地位。而我們提出的觀點是，在對患者進行放療或者化療的選擇時，應該充分考慮先天遺傳因素，尤其是患者對放療的敏感性和對化療藥物的耐藥性。本實驗室利用全基因組關聯(lián)分析方法(Genome-wide Associa

3、te Study，GWAS)研究DOK5基因上的SNP(Single nucleotide polymorphisms，SNP)位點rs6023640變異與食管癌預后高度相關，同時將DOK5基因SNP與治療方式進行綜合分析，重新認識食管癌患者在放療敏感性和化療藥物耐藥性分子分型改變。我們試圖針對這種分子改變，選擇對患者行之有效的治療方式，達到個體化治療的目的。
　　2.材料和方法:
　　2.1.研究對象
　　2.1.1

4、.治療方式與中晚期食管癌預后分析的人群構成
　　選取1975年至2011年間，有準確治療方式且隨訪成功的患者4475例。其中，男性2793例，女性1682例，男女比例1.66∶1，年齡范圍為31～95(60±8.737)歲。男性平均發(fā)病年齡60.38±8.625歲，女性平均發(fā)病年齡則為61.30±8.895歲?；颊咧饕獊碜院幽稀⒑颖?、山西三省交界的太行山地區(qū)。
　　2.1.2.治療方式與DOK5基因rs6023640位點與預

5、后關系分析的人群構成選取345例中晚期食管癌患者，男性213例，女性132例，男女比例1.61∶1，最小年齡33歲，最大86歲，平均發(fā)病年齡61.83±8.94歲。全部患者參與GWAS研究，患者主要來自2008年底至2010年底河南、山西、北京、河北、山東等省市醫(yī)院，且均為由至少2位消化內科專家和病理學專家進行纖維胃鏡檢查和組織學檢查驗證的確診。
　　2.2.統(tǒng)計方法
　　選取可對中晚期食管癌預后產生影響的若干因素，并且GW

6、AS技術測得的18個SNP的基因型信息，對有關數據進行賦值量化。以月計算生存期;單因素與各種治療方式、SNP位點的相關性利用卡方檢驗分析;單因素和SNP位點對中晚期食管癌預后的影響分析采用Kaplan-Meier生存曲線，以及采用Log-Rank檢驗差異是否具有統(tǒng)計學意義;采用Cox風險回歸分析消除多變量間的相互作用，進行多因素分析，最后篩選出對生存期有意義的因素。統(tǒng)計分析軟件利用SPSS17.0，檢驗水準取α=0.05，雙側檢驗。

7、r>　　3.結果:
　　3.1.治療方式與患者一般臨床病理資料的相關性
　　3.1.1.單因素臨床指標與治療方式的相關性分析
　　卡方檢驗顯示:整體患者按照單純手術、手術聯(lián)合放療和（或）化療、放療和（或）化療分組時，性別的分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），年齡分布只在放療和（或）化療分組有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。手術患者按照單純手術、手術聯(lián)合放療和（或）化療分組時，在TNM分期、淋巴結轉移分布差異均有統(tǒng)計學意義

8、（P＜0.05）。
　　3.1.2.治療方式不同分組與生存期關系
　　整體患者按照手術組（為Ⅱ期或者Ⅲ患者）、非手術組（均為Ⅳ期患者）分組時，中位生存期分別是132個月、50個月Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log-Rank檢驗差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。
　　非手術患者按照單純放療、單純化療、放療聯(lián)合化療分組時，中位生存期分別是48個月、35個月、54個月，Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log

9、-Rank檢驗差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　3.1.3.不同TNM分期兩種治療方式與生存期的關系
　　TNM分期Ⅱ期患者分別按照單純手術、手術聯(lián)合放療和（或）化療分組時，中位生存期分別是132個月、154個月，Kaplan-Meier繪制生存曲線圖，總體的Log-Rank檢驗差異是沒有統(tǒng)計學意義的（P＞0.05）。
　　TNM分期Ⅲ期患者分別按照單純手術、手術聯(lián)合放療和（或）化療分組時，中位生存期分別是60

10、個月、62個月，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，總體Log-Rank檢驗沒有統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。
　　3.1.4.淋巴結轉移有無兩種治療方式與生存期的關系
　　淋巴結轉移陽性按照單純手術、手術聯(lián)合放療和（或）化療分組時，中位生存期分別是111個月、89個月Kaplan-Meier制成生存曲線，總體Log-Rank檢驗差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　淋巴結轉移陰性按照單純手術、手術聯(lián)合放療和（或）

11、化療分組時中位生存期分別是135個月、172個月，Kaplan-Meier法描述生存曲線圖，總體Log-Rank檢驗無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。
　　3.1.5.影響患者生存期的單因素獨立及多因素綜合分析
　　篩選出獨立危險因素采用Cox多因素比例風險模型進行綜合性分析。結果發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、淋巴結轉移、治療方式是影響中晚期食管癌預后的獨立因素。淋巴結無轉移、小年齡、女性是預后的保護性因素（P＜0.01）。
　　3.

12、2.治療方式及其他臨床病理信息與rs6023640位點相關分析
　　3.2.1.治療方式與18個SNP位點相關性分析
　　將利用GWAS技術發(fā)現(xiàn)的18個SNP位點的基因型與治療方式（單純放療、單純化療）進行卡方檢驗，結果提示位于DOK5基因的rs6023640位點基因分型與治療方式相關(x2=25.149，P＜0.01)。
　　3.2.2.DOK5基因rs6023640位點與預后的關系
　　單純放療組，將基因型按

13、GG、TG/TT分型時，GG型199例中位生存期64個月，TG/TT46例中位生存期111個月，Log-Rank檢驗顯示，基因型生存期差異有統(tǒng)計學意義（x2=4.459，P＜0.05）;
　　單純化療組，將基因型按GG、TG/TT分型時，GG型55例中位生存期60個月，TG/TT45例中位生存期121個月，Log-Rank檢驗顯示，基因型生存期差異有統(tǒng)計學意義(x2=6.65，P＜0.05)
　　4.結論:
　　4.1