細胞色素P450酶多態(tài)性數(shù)據(jù)庫構(gòu)建及相關藥物代謝研究.pdf

1、細胞色素P450酶家族是人體中重要的一類單氧化酶，在體內(nèi)發(fā)揮著許多功能，特別在藥物代謝過程中具有重要作用，是人體內(nèi)主要的藥物代謝酶。同時此類酶的另一特性是在基因水平上具有廣泛的遺傳多樣性，可以引起不同個體之間藥物代謝能力的明顯差異。因此對于細胞色素P450酶介導的藥物代謝過程、不同細胞色素P450酶單體與化合物之間的代謝關系、基因多態(tài)性對于細胞色素P450酶的功能影響以及不同細胞色素P450酶突變體的活性改變機制等一直是人們對于細胞色素

2、P450酶研究的熱點。本文主要針對細胞色素P450酶的非同義單核苷酸多態(tài)性對于酶功能活性的影響及細胞色素P450酶與不同化合物之間的代謝關系進行四方面相對獨立的研究，下面對進行的研究內(nèi)容和所得到的結(jié)論進行簡要的描述。
　　1、通過收集和閱讀相關文獻，構(gòu)建了側(cè)重于細胞色素P450酶的非同義單核苷酸多態(tài)性（nsSNP）影響酶活性變化的數(shù)據(jù)庫 CYP-nsSNP。該數(shù)據(jù)庫不僅對已測定的相關實驗數(shù)據(jù)進行了有效的整理，同時也可以為理論研究氨

3、基酸在維持細胞色素P450酶活性中的作用提供了可靠的數(shù)據(jù)資源；
　　2、利用分子動力學模擬和分子對接以及其它基于蛋白結(jié)構(gòu)的方法對于蛋白表面具有重要作用的氨基酸突變F186L如何影響CYP1A2結(jié)構(gòu)和功能進行了系統(tǒng)研究。從蛋白結(jié)構(gòu)和蛋白運動的角度上分析了該表面氨基酸突變對于酶活性的作用，在原子水平上對于此表面氨基酸突變導致酶活性改變給予了合理的解釋，并且首次在細胞色素P450酶研究中將蛋白運動和底物通道相結(jié)合進行分析。同時提出了與別

4、構(gòu)效應調(diào)節(jié)相類似，表面氨基酸突變可以借助影響蛋白運動和改變蛋白構(gòu)象的方式來調(diào)節(jié)蛋白活性；
　　3、利用機器學習方法從化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)對于不同細胞色素P450酶底物代謝的選擇性進行研究。將遺傳算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡方法以及多標簽 K鄰近分類法聯(lián)合使用，分別構(gòu)建出可以對細胞色素P450酶底物進行分類的單標簽多類別和多標簽多類別分類模型。與其它細胞色素P450酶底物的分類模型相比，我們的模型涵蓋了更多種類的細胞色素P450酶，更加符合體內(nèi)細胞