高剪切方法在穿心蓮片劑制備過程中的應(yīng)用與評(píng)價(jià).pdf

1、制粒操作是固體制劑單元操作中非常重要的一個(gè)步驟，而高剪切制粒技術(shù)可以滿足GMP生產(chǎn)的要求，具有制備工藝簡(jiǎn)單，周期短，輔料用量少，粉塵污染小等優(yōu)點(diǎn)，是一種非常具有應(yīng)用前景的制粒技術(shù)。本文以不同廠家來源的穿心蓮浸膏粉為模型藥，考察粉體性質(zhì)差異對(duì)高剪切制粒過程的影響，以期通過高剪切技術(shù)的應(yīng)用解決中藥浸膏類藥物制粒過程中存在的收率低，顆粒均一性及藥物含量均勻度差等問題。 研究中考察了不同廠家來源的穿心蓮浸膏粉的粉體學(xué)基本性質(zhì)，如流動(dòng)性，

2、粒徑分布，潤(rùn)濕性等，對(duì)其流動(dòng)性進(jìn)行評(píng)價(jià)并分類，為尋找原料粉體性質(zhì)差異對(duì)高剪切制粒過程影響提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 以流動(dòng)性最差的穿心蓮浸膏A作為模型藥，對(duì)高剪切制粒工藝參數(shù)對(duì)制粒過程的影響進(jìn)行單因素考察，結(jié)果表明攪拌槳轉(zhuǎn)速，粘合液加入量及捏合時(shí)間對(duì)制粒過程影響顯著，而切割刀轉(zhuǎn)速對(duì)其影響不大。 在單因素考察基礎(chǔ)上，針對(duì)三批粉末流動(dòng)性不同穿心蓮浸膏分別進(jìn)行三因素兩水平完全析因?qū)嶒?yàn)，比較原料流動(dòng)性差異導(dǎo)致的工藝參數(shù)對(duì)制粒過程影響的異同，

3、為下一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)確定考察因素。方差分析結(jié)果表明粘合液用量和捏合時(shí)間均對(duì)最終顆粒群的幾何平均粒徑有顯著影響，增加粘合液用量和捏合時(shí)間均能使幾何平均粒徑隨之增大，這種趨勢(shì)不因浸膏粉體性質(zhì)的不同而發(fā)生變化。對(duì)于流動(dòng)性較差的浸膏粉末，攪拌槳轉(zhuǎn)速和粘合液用量均能顯著影響最終顆粒群中脫水穿心蓮內(nèi)酯的含量均勻度。因此可以通過控制粘合液用量，攪拌槳轉(zhuǎn)速及捏合時(shí)間來改善浸膏顆粒均一性及藥物含量均勻度。 在單因素考察及全面析因?qū)嶒?yàn)基礎(chǔ)上，確定粘合液

4、用量，捏合時(shí)間及攪拌槳轉(zhuǎn)速為考察的工藝參數(shù)，采用Doehlert設(shè)計(jì)，針對(duì)流動(dòng)性差異顯著的兩批穿心蓮浸膏，利用渴求函數(shù)對(duì)40～60顆粒收率，含量跨距，粒徑分布幾何標(biāo)準(zhǔn)差三個(gè)效應(yīng)值進(jìn)行統(tǒng)一并對(duì)整體渴求函數(shù)進(jìn)行數(shù)學(xué)擬合，優(yōu)化后40～60目顆粒收率達(dá)50％以上，含量跨距小于5％，粒徑分布幾何標(biāo)準(zhǔn)差較小。優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，按照擬合的數(shù)學(xué)模型具有較好的預(yù)測(cè)和優(yōu)化效果。經(jīng)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，對(duì)于不同粉體性質(zhì)的浸膏粉進(jìn)行制粒，通過控制高剪切制粒工藝參數(shù)，均可以

5、顯著提高穿心蓮浸膏制粒的收率，明顯改善顆粒均一性及藥物含量均勻度。 用優(yōu)化工藝所制得的顆粒制備穿心蓮片，無需添加其他輔料，壓片過程工藝簡(jiǎn)單，制得片劑外觀性狀良好，片重差異合格，崩解迅速。初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，自制穿心蓮片，對(duì)光、熱較穩(wěn)定，在相對(duì)濕度為92.5％條件下，崩解略有延遲，提示制劑應(yīng)密閉包裝。高剪切制粒技術(shù)應(yīng)用于中藥浸膏片的生產(chǎn)過程，制粒收率高，制得的顆粒流動(dòng)性、可壓性、均一性及藥物含量均勻度均良好，且制得顆粒壓片過程

6、簡(jiǎn)單快速，有助于提高片劑生產(chǎn)效率。 以市售穿心蓮片為參比制劑，進(jìn)行雙制劑雙周期交叉實(shí)驗(yàn)，對(duì)自制穿心蓮片進(jìn)行了家犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。單劑量給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果為參比制劑和受試制劑中脫水穿心蓮內(nèi)酯的t1/2分別為(2.777±1.18)h和(2.617±0.95)h，Tmax分別為(1.31±0.13)h和(1.19±0.13)h，Cmax分別為(0.8426±0.1)μgml/L和(0.7280±0.18)μgml/L，AUC0-t分別為(