危險度評估中的多階段混合效應(yīng)模型.pdf

1、劑量-反應(yīng)關(guān)系評定一直是危險度評估的核心部分，目前隨著對致病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，可以將傳統(tǒng)的多階段模型與疾病的發(fā)展進(jìn)程結(jié)合起來，建立基于生物學(xué)背景的多階段劑量．反應(yīng)關(guān)系模型，提高危險度評估的準(zhǔn)確度和精密度。 由于幾乎沒有單獨(dú)的研究能夠獲得建立完整多階段模型所需的數(shù)據(jù)，本研究將meta分析思路應(yīng)用到危險度評估過程的劑量-反應(yīng)關(guān)系研究中，建立劑量．反應(yīng)關(guān)系的meta回歸模型，為基于機(jī)制的危險度評估提供依據(jù)。并對建模策略進(jìn)行了初步探討。

2、 本研究分別介紹了線性，廣義線性和非線性meta回歸模型的模型結(jié)構(gòu)及參數(shù)估計(jì)方法。按照meta分析系統(tǒng)評價原則，收集26篇關(guān)于鉛致雄性生殖毒性的英文文獻(xiàn)，建立數(shù)據(jù)庫。并以此數(shù)據(jù)為例，構(gòu)建基于生物學(xué)背景的多階段混合效應(yīng)模型，思路如下：①建立年齡、體重與鉛暴露前后睪丸重量變化的線性meta回歸模型，與單純隨機(jī)效應(yīng)模型相比，研究間方差明顯減少，說明在meta分析中考慮協(xié)變量是必要的。②分別建立血．腦屏障及血-睪丸屏障通路下從暴露到疾病

3、的多階段meta回歸模型，其模型結(jié)構(gòu)包括logistic模型，指數(shù)模型，線陛模型和雙曲線模型，這些模型的生物學(xué)意義明確。③初步建立暴露劑量、暴露時間與血鉛關(guān)系的交互作用模型，隨機(jī)效應(yīng)結(jié)果顯示自變量間不存在交互作用。 由于缺乏原始數(shù)據(jù)，非線性meta，回歸模型參數(shù)的估計(jì)難以實(shí)現(xiàn)，本文采用參數(shù)bootstrap方法進(jìn)行參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)，在迭代次數(shù)達(dá)500輪時結(jié)果較穩(wěn)定。 根據(jù)研究體會，對多階段混合效應(yīng)模型的建模策略提出以下

4、幾點(diǎn)粗淺建議： 1．首先根據(jù)散點(diǎn)圖趨勢建立固定效應(yīng)模型，并以此作為初始模型，指定該模型回歸系數(shù)的估計(jì)值為下階段混合效應(yīng)模型的迭代初始值。 2．在危險度評估中建立的各階段劑量-反應(yīng)關(guān)系模型應(yīng)符合研究指標(biāo)間的生物學(xué)意義。 3．基于各研究中因變量與自變量間的曲線形狀可能存在較大差異，建模時可依次考慮固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型和帶協(xié)變量的隨機(jī)系數(shù)模型，并觀察研究水平的方差與殘差方差的變化，以及與協(xié)變量的關(guān)系，從而選擇最優(yōu)