新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計與合成及其靶向抗腫瘤細(xì)胞增殖的研究.pdf

1、腫瘤是一種普遍存在且死亡率較高的疾病。傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物沒有確定的靶標(biāo)，因此毒副作用較大，其抗癌效果難以在臨床上得到有效發(fā)揮。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向型抗癌藥物已逐漸取代傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗癌藥物，越來越受到重視。
　　組蛋白去乙?；?HDAC)是當(dāng)今研究最熱的抗癌靶標(biāo)之一，研究表明，組蛋白去乙?；?HDAC)的異常會影響組蛋白的乙?；剑M蛋白去乙?；傅氖д{(diào)與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)與腫瘤的產(chǎn)生密切相關(guān)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(

2、HDACi)可以抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，進(jìn)而促進(jìn)組蛋白的乙?；罱K抑制癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化及凋亡。所以，開發(fā)組蛋白去乙?；敢种苿╊惪鼓[瘤藥物極具發(fā)展前景。
　　伏利諾他（SAHA）是一種組蛋白去乙?；敢种苿湟驯幻绹鳩DA批準(zhǔn)用于治療皮膚T淋巴細(xì)胞瘤。首先，本課題對SAHA的合成工藝進(jìn)行了改良，使用一種簡單、高效、環(huán)保的方法合成了SAHA。其次，為了得到更高抗腫瘤活性的組蛋白去乙酰酶抑制劑，本課題對S

3、AHA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，合成了一系列SAHA衍生物。所有化合物均使用氫核磁、碳核磁、質(zhì)譜確定了結(jié)構(gòu)的正確性。所有化合物通過高效液相色譜進(jìn)行了純度分析，純度大于等于95％。本課題運(yùn)用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件，對此類組蛋白去乙酰酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，對合成的新化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤細(xì)胞活性的評價，許多化合物顯示出了比SAHA更高的抗癌活性，我們挑選了體外抗癌效果最好的化合物B123進(jìn)行了針對人非小細(xì)胞肺癌A549的小鼠體內(nèi)抗癌活性的評