新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑的抗腫瘤藥理作用的研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴重危害著人類健康，是導致死亡的主要疾病之一。傳統(tǒng)抗癌藥物因為缺乏作用靶標的選擇性，存在較為嚴重的毒副作用，嚴重制約了藥物的臨床適應范圍和療效。隨著藥物研發(fā)技術和腫瘤發(fā)病機制研究的深入，抗癌藥物的開發(fā)正在向高選擇性靶標的方向發(fā)展。
　　 表觀遺傳學是研究基因在核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳調(diào)控包括DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾、染色質(zhì)重組等。其中，組蛋白的乙?；?/p>

2、組蛋白修飾的重要形式，在維持染色質(zhì)的結(jié)構和功能方面，起著重要作用。組蛋白乙?；接上嗷マ卓沟慕M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)與組蛋白去乙?；?HDACs)協(xié)調(diào)控制。HDAC家族目前發(fā)現(xiàn)了18個不同的亞型，且具有不同的細胞、組織定位。雖然HDAC在包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中過表達，且與腫瘤的侵襲、浸潤性呈正相關，但其亞型在各腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的表達和作用卻并不相同。因此，開發(fā)高效、高選擇性的HDAC抑制劑無論是對于疾病治療，還有對于

3、明確各亞型的作用都有重要的意義。
　　 本課題的研究對象是山東大學藥學院方浩教授課題組設計、合成的新型HDAC抑制化合物6m、6p，通過體外細胞實驗和體內(nèi)裸鼠腫瘤模型相關研究共同探究了6m、6p的抗乳腺癌的藥理作用。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。臨床上高侵襲性、非激素依賴性乳腺癌喪失了雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，較早發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，且內(nèi)分泌治療往往無效。因此，迫切需要有效的治療藥物。MDA-MB-231細胞是非雌激素依

4、賴性乳腺癌細胞的代表，我們選擇這一細胞系進行了一系列相關研究。實驗結(jié)果表明，6m、6p對乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖、凋亡、遷移等生物學行為具有明顯的影響。6m、6p均可以促進MDA-MB-231細胞凋亡。盡管結(jié)構上只相差-CH=CH-基團，6m可以使細胞周期停滯于G2/M期，6p則是導致細胞周期出現(xiàn)G1期的停滯。此外，我們通過Transwell小室遷移實驗和劃痕實驗研究發(fā)現(xiàn)，它們還可以顯著抑制MDA-MB-231細胞的遷移能力