環(huán)肽及非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑的研究.pdf

1、內(nèi)皮素(Endothelin，ET)是由21個氨基酸殘基組成的多肽，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮素有三種異構(gòu)體ET-1、ET-2和ET-3。ET-1具有強(qiáng)烈血管收縮作用和促進(jìn)血管平滑肌生長的作用，因此，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。ET與ET受體(ETA與ETB)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。ETA受體主要介導(dǎo)心血管的收縮作用，而ETB受體釋放舒張因子，如前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)而介導(dǎo)心血管舒張作用。許多類型的內(nèi)皮素受體拮抗劑在各種動物模型上

2、進(jìn)行了臨床前研究，一些已經(jīng)進(jìn)行了臨床研究。特別是非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦治療原發(fā)性肺動脈高壓的有效性和安全性得到了廣泛的證明，現(xiàn)已上市。 環(huán)肽具有抗酶解的作用，能夠延長代謝時間。本課題選擇環(huán)五肽ETA受體選擇性拮抗劑-BQ-123作為先導(dǎo)化合物，基于文獻(xiàn)報道的BQ-123的構(gòu)效關(guān)系研究和課題組前期研究成果，設(shè)計了一系列新結(jié)構(gòu)類型的環(huán)肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，并且通過L-賴氨酸的氨基引入疏水基團(tuán)。應(yīng)用固相多肽合成了BQ-123和

3、3個環(huán)肽，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜鑒定正確。其中Cyclic(D-Trp-D-Asp-Lys-D-Phe)顯示了與BQ-123相當(dāng)?shù)幕钚浴?本文研究了波生坦的全合成。以2-甲氧基-苯酚和2-溴代丙二酸二乙酯為起始原料，對合成路線進(jìn)行了較大的改進(jìn)，通過取代、環(huán)合、氯化、縮合、醚化、脫保護(hù)及堿性水解7步反應(yīng)，合成得到波生坦，總收率為15.2％，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、質(zhì)譜和元素分析鑒定，結(jié)構(gòu)確證。 多肽中的酰胺鍵替換為磺酰胺，化合物的極性、