供者KIR和受者HLA遺傳背景與親緣全相合HSCT預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、異基因造血干細(xì)胞移植(alloHSCT)是治療惡性血液病的有效手段，aGVHD是術(shù)后主要并發(fā)癥和死亡的重要原因之一。選擇HLA配型相同的供者是減輕aGVHD、保證alloHSCT成功的重要前提。大約有70％的患者無HLA相同的同胞供者，須從血緣無關(guān)的志愿者中尋找供者。中國是多民族國家，HLA分布復(fù)雜，雖然對HLA-ABDR基因頻率及單體型研究較為深入，有關(guān)HLA-Cw基因多態(tài)性及其與HLA-ABDR之間的連鎖不平衡分析的研究卻明顯滯后。

2、近年來發(fā)現(xiàn)HLA-Cw是殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)的配體，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，對HLA-Cw的研究日益受到重視。因此調(diào)查不同人群HLAⅠ、Ⅱ類基因頻率，分析HLA等位基因多態(tài)性及連鎖不平衡規(guī)律，為HSCT供者選擇提供信息，不但具有科學(xué)價(jià)值，而且具有現(xiàn)實(shí)意義。 采用HSCT治療白血病等惡性血液病時(shí)，所面臨的另一重要問題是疾病的復(fù)發(fā)。一定程度的aGVHD有助于引發(fā)移植物抗白血病反應(yīng)(GVLR)，降低復(fù)發(fā)。理想的HSCT應(yīng)當(dāng)

3、致力于達(dá)到這樣的目標(biāo)：減輕或避免aGVHD的發(fā)生，同時(shí)保留和促進(jìn)GVLR。殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)的發(fā)現(xiàn)為這一目標(biāo)提供了基礎(chǔ)。KIR表達(dá)在NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞表面，與HLAⅠ類分子結(jié)合，傳導(dǎo)活化或抑制信號，從而調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活性。生理情況下抑制性KIR與自身HLAⅠ類分子結(jié)合，產(chǎn)生的抑制信號占據(jù)主導(dǎo)地位，有效地抑制NK細(xì)胞對正常組織細(xì)胞殺傷功能，從而識別“自我”。病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類分子表達(dá)減少、缺失，

4、解除對NK細(xì)胞的抑制信號，使活化性KIR的作用占主導(dǎo)地位，NK細(xì)胞活化并顯示殺傷活性以清除“異己”。Ruggeri等的研究表明：采用半相合、去除T細(xì)胞的HSCT治療難治性白血病，當(dāng)供者向受者方向NK細(xì)胞具有同種異體反應(yīng)性時(shí)，不但可以降低aGVHD和移植物排斥，還可以增強(qiáng)移植物抗白血病(GVL)作用，降低復(fù)發(fā)。這無疑為臨床改善alloHSCT預(yù)后及細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)治療提供了新思路。由于KIR和HLA基因位于不同的染色體上，各自獨(dú)立表達(dá)。因此，

5、即使HLA全相合的親緣供受之間者，同樣可能出現(xiàn)KIR-HLA不相容。目前進(jìn)行的alloHSCT約70％為親緣HLA全相合，但是供者KIR和受者HLA遺傳背景與親緣全相合alloHSCT預(yù)后的關(guān)系尚不明確。 本課題擬從三個(gè)方面進(jìn)行相關(guān)研究， 第一部分通過檢測廣東漢族人群HLA-A、B、Cw、DR基因頻率，分析廣東漢族人群HLAⅠ、Ⅱ類等位基因多態(tài)性及其單體型特點(diǎn)，為骨髓、造血干細(xì)胞移植供者選擇提供信息。 第二部分通

6、過考察廣東漢族人群HLA-Cw等位基因多態(tài)性，結(jié)合KIR與HLA-Cw之間信號傳導(dǎo)方式，初步分析廣東漢族人群中兩者的關(guān)系及意義。 第三部分采用回顧性分析的方法，探索親緣HLA全相合alloHSCT過程中供者抑制性KIR和受者HLA遺傳背景與預(yù)后的關(guān)系，不但可以為遺傳指導(dǎo)下供者優(yōu)化選擇提供分子依據(jù)，以期改善親緣全相合alloHSCT的預(yù)后，還可以作為移植結(jié)果預(yù)測因素，為臨床制定治療方案提供參考。 結(jié)論: 1.廣東漢

7、族人群HLAⅠ、Ⅱ基因具有較為豐富的多態(tài)性，其雙座位間連鎖不平衡單體型具有地區(qū)性遺傳特征。 2.攜帶A*02-B*46、B*46-Cw*01、A*02-Cw*01、A*33-DRB1*17、B*58-DRB1*17、Cw*03-DRB1*17等顯著連鎖不平衡單體型的患者需接受骨髓移植時(shí)，將比較容易于廣東漢族人群中找到合適供者。 3.廣東漢族人群HLA-Cw具有較為豐富的多態(tài)性與特點(diǎn)，其基因頻率分布具有地區(qū)遺傳特征。Har

8、dy-Weinberg平衡檢驗(yàn)顯示Cw座位上這些基因具有等位性，廣東漢族群體Cw等位基因處于遺傳平衡狀態(tài)。 4.作為KIR配體對HLA-Cw進(jìn)行分組，廣東漢族人群HLA-C1組占據(jù)優(yōu)勢。 5.供者KIR和受者HLA遺傳背景與親緣HLA全相合HSCT預(yù)后相關(guān)。選擇Bw4相容的供者有助于減輕患者aGVHD，選擇C2相容的供者有助于提高患者OS及DSF。選擇Bw4相容供者可減輕患者真菌感染發(fā)生率，但選擇單獨(dú)存在C1相容的供者可