基于網(wǎng)絡拓撲的蛋白質(zhì)互作預測及相關(guān)內(nèi)容的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎，很少以單獨個體進行活動，而是以一種非常明確的方式相互作用（互作）來協(xié)調(diào)幾乎所有的細胞過程。因此，蛋白質(zhì)互作分析是理解細胞組織和分子功能的基礎。蛋白質(zhì)網(wǎng)絡是由直接的物理互作構(gòu)成，能夠代表一個具體的生物學系統(tǒng)。它可以揭示器官功能，了解組織結(jié)構(gòu)，從而確定人類疾病的致病機理和尋找基因治療的藥物靶點。高通量的生物學實驗技術(shù)提供了大量的蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)，為蛋白質(zhì)網(wǎng)絡的研究提供了數(shù)據(jù)支持。本文利用網(wǎng)絡拓撲屬性，整合分子功能和疾

2、病相關(guān)信息，能夠確定蛋白質(zhì)網(wǎng)絡中隱藏的功能模塊和疾病信息。目前，基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡預測蛋白質(zhì)互作，確定功能模塊與疾病蛋白質(zhì)的研究主要面臨兩方面問題（：一）基于不可靠的網(wǎng)絡數(shù)據(jù)，包括噪聲（假陽性互作）和缺失（假陰性互作），會誤導或干擾相關(guān)研究；（二）基于不同特征、質(zhì)量和數(shù)量的數(shù)據(jù)，會產(chǎn)生互作預測波動，預測質(zhì)量和覆蓋率有待提高，從而影響網(wǎng)絡中的功能模塊和疾病模塊的完整性。
　　本文基于已知的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡，以團（極大完全子網(wǎng)）等網(wǎng)絡拓

3、撲側(cè)度為核心，預測蛋白質(zhì)互作，挖掘網(wǎng)絡中的功能模塊，預測疾病蛋白質(zhì)。首先，提出了一種可靠蛋白質(zhì)互作預測的框架模型來修補蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡，并基于該模型預測與功能模塊或蛋白質(zhì)復合物相關(guān)的蛋白質(zhì)互作；其次，用修補后的網(wǎng)絡挖掘相關(guān)模塊；最后，基于疾病模塊預測疾病蛋白質(zhì)。本文解決了在含有假陽性和假陰性互作數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡中，預測蛋白質(zhì)互作波動的問題，并利用擴展的團更大限度的逼近實際的功能模塊和疾病模塊。
　　研究的具體內(nèi)容主要體現(xiàn)在以下四個方面：<

4、br>　　一、提出一種基于寬進嚴出策略的預測可靠蛋白質(zhì)互作的框架模型。首先，設定已有的預測蛋白質(zhì)互作的計算方法的預測可靠性等級；然后，根據(jù)預測方法之間的兼容性和互補性原則，整合若干子方法；最后，通過預測和評估兩個過程獲取最終的蛋白質(zhì)互作預測集。每個預測的蛋白質(zhì)互作均滿足多種生物學意義，其預測可靠性更高。該框架模型為本文基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡預測蛋白質(zhì)互作的具體方法提供基礎。
　　二、分別提出基于寬進嚴出框架的顯性和隱性預測蛋白質(zhì)互作的

5、方法。在顯性模式下，設計了兩種預測方法。第一種方法完全符合寬進嚴出模型標準，針對不同特征的互作數(shù)據(jù)集，包括含有大量噪聲的數(shù)據(jù)集，均能穩(wěn)定的獲取可靠的蛋白質(zhì)互作預測；第二種方法提供了簡化使用寬進嚴出框架的實例，利用預測的互作參與新的預測過程，可以獲取更多的蛋白質(zhì)互作；同時，通過使用不同的基因本體論修正規(guī)則，分別獲得質(zhì)量和數(shù)量占優(yōu)的預測集。在隱性模式下，針對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)復合物的不同拓撲結(jié)構(gòu)特征，分別提出一種基于橋分割復合物的預測算法和一種自適應

6、k核聚類剪枝預測算法。前者針對多子網(wǎng)結(jié)構(gòu)的復合物，可獲較高準確率的互作預測；后者具有通用性，能夠較好適應各種不同結(jié)構(gòu)的復合物。這兩種算法預測的蛋白質(zhì)互作與功能模塊和復合物相關(guān)，有助于發(fā)現(xiàn)更準確的功能模塊和疾病模塊。
　　三、提出一種基于候選集競爭方法來確定網(wǎng)絡中潛在團。本文在擴展團的基礎上，挖掘候選集中結(jié)點間的隱藏信息，采用貪心方法，競爭挑選最大可能的候選結(jié)點來擴展團。并且，候選集合的確定不是靜態(tài)過程，而是根據(jù)當前擴展的團，動態(tài)生

7、成，繼續(xù)競爭挑選候選結(jié)點來擴展團。以此類推，直至確定最終的潛在團。潛在團中包含的未知蛋白質(zhì)互作，絕大部分可通過相關(guān)的驗證。挖掘的潛在團接近于實際真實的團，具有較好的生物學意義，克服了網(wǎng)絡數(shù)據(jù)缺失的影響。
　　四、提出一種在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡中基于團骨架預測疾病蛋白質(zhì)的方法。首先，利用擴展團的方法挖掘潛在團；然后，根據(jù)已知疾病蛋白質(zhì)在團中的顯著性確定疾病相關(guān)的團，從而預測疾病蛋白質(zhì)；最后，利用基因本體論注釋為預測的蛋白質(zhì)打分，決定最終的疾病

8、蛋白質(zhì)。該方法能夠克服原始數(shù)據(jù)中假陽性和假陰性數(shù)據(jù)的干擾。本文通過基因型和表型的關(guān)聯(lián)，可知預測的疾病蛋白質(zhì)保持較高準確率。并且，基于疾病團預測的疾病蛋白質(zhì)之間，存在緊密聯(lián)系，且關(guān)聯(lián)復雜疾病，如各種癌癥等，為揭示嚴重疾病的致病機理提供線索。
　　第一項研究內(nèi)容屬于框架模型，為本文的整體研究提供一個指導性框架；第二項研究內(nèi)容提供蛋白質(zhì)互作預測的方法，屬于網(wǎng)絡數(shù)據(jù)的修補，為后續(xù)網(wǎng)絡模塊的挖掘打下基礎；第三項研究內(nèi)容利用潛在團挖掘網(wǎng)絡中的