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文檔簡介
1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種潛伏的,最終致命的神經退行性疾病,多發(fā)生在老年人,表現(xiàn)為進行性認知障礙,記憶丟失。AD的主要病理變化是:在皮質和海馬區(qū),過度磷酸化的微管蛋白(tau蛋白)形成神經纖維纏結(NFTs)并伴隨著炎癥反應,細胞外β樣淀粉蛋白(Aβ)沉積形成老年斑,反應性膠質增生。目前AD病因及發(fā)病機制仍不十分明確,缺乏有效的治療措施。因此,充分認識AD的發(fā)病機制,尋找相應治療措施是預防和治療A
2、D的關鍵。
炎性反應是AD核心病理機制,炎癥介質促進了AD的發(fā)生與發(fā)展。在大腦海馬區(qū)沉積和聚集的Aβ能激活膠質細胞,進而激活神經炎癥反應,包括反應性氧中間體和炎癥因子如白介素-1β(IL-1β),白介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。故在AD發(fā)展進程中,抑制炎癥反應可以減少神經細胞的損傷,提高學習記憶能力。
文獻報道,離子通道蛋白可調控炎癥反應,影響炎癥因子分泌。瞬時受體電位M7通道(TRPM7)是
3、一種具有能通過Mg2+、Ca2+等離子的通道和絲/蘇氨酸蛋白激酶域雙重功能的膜蛋白。TRPM7在腦,腎,胃,肝臟等器官都有表達。TRPM7在缺氧神經元死亡,腦缺血再灌注,心肌纖維化,家族性老年癡呆等炎性疾病中均發(fā)揮很重要的作用,但TRPM7與疾病中炎癥因子的合成與分泌的關系并不明確,其在AD中的作用尚未報道。本實驗就瞬時受體電位通道7(TRPM7)與炎癥因子在阿爾茨海默病的關系進行探討。
主要內容如下:
大鼠雙側海馬
4、CA1區(qū)注射Aβ25-35構建AD動物模型。通過行為學檢查(MWM)和組織學檢查包括HE染色和免疫組化檢測確定造模是否成功。RT-PCR檢測海馬TRPM7、TNF-αmRNA表達,Western blot檢測海馬TNF-α蛋白表達。并進一步通過Aβ25-35誘導SH-SY5Y細胞構建阿爾茨海默病體外模型,MTT法測定Aβ25-35誘導SH-SY5Y細胞最佳作用濃度與時間點,將人工合成抑制TRPM7基因的siRNA片段,通過脂質體Lipo
5、fectamine TM 2000轉染到SH-SY5Y細胞內;RT-PCR檢測TRPM7、NF-κB、TNF-α、IL-6mRNA表達,乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒的測定細胞上清乳酸脫氫酶(LDH)的含量;ELISA測定細胞上清中TNF-α、IL-6的含量。結果發(fā)現(xiàn),大鼠模型組與對照組和NS組相比,大鼠海馬區(qū)TRPM7、TNF-αmRNA表達水平顯著增加,模型組與對照組和NS組相比,TNF-α蛋白表達水平顯著增加。轉染siRNA后SH-S
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