CT引導下骶髂關節(jié)注射rhTNFR：Fc及其對病理及影像學的作用研究.pdf

1、研究背景： 強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一種以骶髂關節(jié)(Sacroiliac Joint，SIJ)和脊柱關節(jié)慢性炎癥為主的全身性自身免疫病。在我國患病率約為0.26％，我國廣東省是AS的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率達1.33％[1]，發(fā)病高峰年齡為20～30歲。本病早期常無特異的癥狀和體征，隨病變發(fā)展可出現(xiàn)導致畸形或殘廢，是影響青少年生長發(fā)育和社會人群質量的嚴重疾患之一。AS發(fā)病機制未完全明確，近幾年

2、的研究證明，與多種細胞因子如腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)、白介素-6(IL-6)與轉化生長因子(TGF-β)等有關，其中TNF-α作為細胞因子網的中心位置在AS的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。由于AS發(fā)病早，起病隱匿，初診的大多數患者已出現(xiàn)了骶髂關節(jié)和脊柱的纖維或骨性強直，造成患者功能障礙甚至喪失的一個重要因素是早期診斷和治療的的困難，因此，尋找早期診斷的手段及新的治療途徑是當今風濕界迫在眉睫的課題。

3、 SIJ炎的確立是AS診斷的關鍵。目前SIJ炎的診斷主要依據放射學檢查，但由于X線和CT檢查不能清楚顯示軟骨，只能反映骨質的宏觀形態(tài)改變，實際上，在SIJ出現(xiàn)宏觀形態(tài)改變之前，炎癥已經存在。雖然磁共振成像(MRI)能檢出軟骨侵蝕、骨髓水腫等早期SIJ炎表現(xiàn)，放射性核素SPECT能反映疾病早期的各個局部骨骼的血流供應及代謝變化，具有非常高的敏感性，但兩種成像畢竟是間接反映病變的手段。在現(xiàn)有條件和水平下，病理檢查是早期診斷SIJ炎和

4、活動性炎癥的主要方法。MRI和SPECT對診斷SIJ炎具有較高敏感性，可對炎癥的活動度進行量化，有利于隨訪和療效的評價，是診斷SIJ炎重要的輔助手段。 AS的治療難度非常大，特別是中軸骶骼關節(jié)，現(xiàn)時所有的治療都缺少改變中軸關節(jié)病變的循證醫(yī)學依據。近年問世的生物制劑TNF-α抑制劑已用于AS的臨床研究，并取得明顯療效。但由于生物制劑治療價格昂貴，長期應用，特別是在我國目前的醫(yī)療體制因素下，使多數患者望而止步，加之全身應用TNF-α抑制劑的

5、遠期不良反應特別是感染和腫瘤尚未明確，從病人安全性、依從性以及療效經濟學的角度考慮，TNF-α抑制劑的局部使用，即SIJ腔內注射藥物將不失為治療SIJ炎的最佳選擇之一。 研究目的： 1.通過CT引導下SIJ穿刺細針活檢了解SIJ炎的病理特點，并以病理結果為標準，了解SPECT和MRI成像以及CT、X線的關系，尤其是SPECT和MRI在診斷早期SIJ炎及病情活動監(jiān)測的價值。 2.SIJ局部注射生物制劑人重組可溶性T

6、NF-α受體融合蛋白(rhTNFR：Fc)，通過注藥前后獲取SIJ活檢組織檢測TNF-α、TGF-β、IL-6 mRNA的表達和光鏡及免疫組化的改變，同時檢測SPECT和MRI在代謝和宏觀形態(tài)學上的變化，試圖為這種新的治療方法提供分子生物學、免疫學、影像學依據，同時使現(xiàn)代影像技術的診斷意義得到進一步的驗證，也為其他的炎性關節(jié)病提供診治思路。 研究方法： 1.通過CT引導下SIJ穿刺細針活檢技術，分析脊柱關節(jié)病患者的SIJ

7、活檢組織的特點，以及病理特點與影像技術的相關性。 2.采用單側關節(jié)腔內注射rhTNFR：Fc的局部治療方法(每月1次，25mg/次，共3次，總療程8周)，對比全身皮下注射用藥組(每周2次，25mg/次，共16次，總療程8周)，分析其療效、安全性、耐受性。 3.通過半定量逆轉錄聚合酶鏈反應RT-PCR、免疫組織化學、光鏡以及采用同時具有6排螺旋CT功能SPECT／CT機、MRI掃描+增強等檢測手段，觀察了1.SIJ炎的病

8、理以及影像學特點：2.注藥前后活檢組織TNF-α、TGF-β、IL-6mRNA的表達和光鏡、免疫組化的變化，以及SPECT和MRI在代謝和宏觀形態(tài)學上的改變。 結果： 1.23例脊柱關節(jié)病進行CT引導下骶髂關節(jié)穿刺，所得組織行病理檢查，并以骶髂關節(jié)MRI、SPECT、CT、X線作對比：軟骨炎、滑膜炎、骨髓炎在CT<Ⅱ級的病人中出現(xiàn)的的百分率高于CT級≥Ⅱ病人組，滑膜炎、骨髓炎差別有顯著性(P<0.05)；MRI和SPEC

9、T診斷SIJ炎的的敏感性高(83％、94％)，是診斷SIJ炎和活動性病變重要的輔助手段。ROC曲線下面積來看，MRI和SPECT的診斷價值與CT和X線相當(0.72、0.67、0.73、0.65)。病理檢查能檢出影像學陰性的病例，滑膜炎、骨髓炎在早期SIJ炎CT<Ⅱ級病人中更多見(P<0.05)。提示病理檢查是早期診斷SIJ炎和活動性炎癥的主要方法。 2.8例AS患者SIJ關節(jié)腔注射rhTNFR：Fc 8周，檢測治療前后的活檢組

10、織，發(fā)現(xiàn)細胞因子TNF-α、TGF-β mRN,A相對表達量明顯下降(P<0.05)，IL-6mRNA相對表達量未見明顯改變(P>0.05)。光鏡下表現(xiàn)的滑膜炎、附著點炎、軟骨變性、軟骨下骨板破壞、骨髓炎的陽性率有所下降，而炎癥細胞指數明顯下降(P<0.05)。在病人PBMCs和血清中的細胞因子未見明顯改變。 3.16例AS患者SIJ關節(jié)腔注射rhTNFR：Fc 8周，治療后SIJ ROI的放射學核素的平均值(mean)明顯減少

11、(P<0.05)，MRI上的骨髓水腫、脂肪沉積等改變明顯減輕(P<0.05)。 4.16例AS患者SIJ關節(jié)腔注射rhTNFR：Fc(8周共3次)，對照全身用藥(8周共16次)用法，顯示治療組在BASDAI評分、疲乏、晨僵、骶髂關節(jié)局部壓痛等癥狀和患者的總體評價VAS評分上有明顯改善，(P<0.001)，與對照組療效相當，但無對照組出現(xiàn)的不良反應，并能節(jié)省醫(yī)療費用。 結論： 1.病理檢查是診斷早期SIJ炎和活動性

12、炎癥的主要方法。MRI和SPECT對診斷SIJ炎具有較高敏感性，并可通過對炎癥的活動度進行量化，有利于隨訪和療效的評價，是診斷SIJ炎重要的輔助手段。 2.SIJ關節(jié)腔注射rhTNFR：Fc，能明顯減少SIJ組織的炎癥表現(xiàn)，減少MRI上可見的活動性炎癥成像以及SPECT。的放射性比值改變，明顯改善患者的疾病活動性、關節(jié)功能和生活質量，具有良好的安全性、耐受性及療效經濟學指標，特別有益于病變早期或局限于骶髂關節(jié)病變、不能耐受全身使