心肌胰島素抵抗在心肌缺血致心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制.pdf

1、目的：近來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性的胰島素抵抗是一個(gè)心力衰竭和心血管疾病致死事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而,還不清楚胰島素抵抗是否會(huì)直接影響到心臟，心肌胰島素抵抗是否是獨(dú)立于系統(tǒng)性IR之外的導(dǎo)致心衰的重要危險(xiǎn)因素。本研究旨在建立大鼠心肌缺血致心衰模型，探討在心衰的發(fā)生發(fā)展中心臟的胰島素敏感性信號(hào)削弱情況，研究心肌胰島素抵抗是否對(duì)線粒體的氧化底物造成損害，及其在心力衰竭發(fā)生發(fā)展的作用和機(jī)制。
　　方法：通過(guò)對(duì)大鼠行左冠狀動(dòng)脈縫扎術(shù)，建立心肌

2、缺血致心衰模型，術(shù)后2周經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心臟大小和功能進(jìn)行篩選。正常血糖-高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)評(píng)估全身性的胰島素敏感性。在離體心臟灌注工作試驗(yàn)中，測(cè)定葡萄糖和脂肪酸的氧化率及其在胰島素刺激下的變化情況。蛋白印跡檢測(cè)線粒體信號(hào)通路中的p38 MAPK于心肌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況。電鏡分析心肌細(xì)胞線粒體損傷情況。
　　結(jié)果：心肌梗死后導(dǎo)致心臟明顯擴(kuò)張、射血分?jǐn)?shù)下降（EF<50％）。在基礎(chǔ)狀態(tài)下心肌葡萄糖氧化正常，但脂肪酸氧化顯著減低。胰島素對(duì)底

3、物氧化的作用明顯受損，表現(xiàn)為胰島素刺激下葡萄糖氧化增加的程度和脂肪酸氧化降低的程度都顯著下降。正常血糖-高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)顯示全身性的葡萄糖氧化利用是正常的，這說(shuō)明當(dāng)心肌胰島素抵抗出現(xiàn)的時(shí)候并不存在系統(tǒng)性的胰島素抵抗。梗死心肌p38 MAPK的蛋白表達(dá)下降，引起線粒體功能的障礙。電鏡下觀察到心梗心肌細(xì)胞腫脹，線粒體損傷。
　　結(jié)論：大鼠心肌梗死引起局部的底物氧化水平的胰島素抵抗,心肌胰島素抵抗與線粒體受損和心臟收縮功能障礙有關(guān)。線粒