三氮唑衍生物的合成及對K562和PANC-1腫瘤細胞的抑制作用研究.pdf

1、三唑環(huán)作為藥效團呈現(xiàn)出多種生物活性，已有很多的三唑衍生物作為抗真菌、抗病毒、抗腫瘤藥物廣泛應用于臨床，尤其是三唑類藥物來曲唑、阿那曲唑、伏氯唑在臨床上的成功應用具有里程碑的意義。三氮唑類衍生物作為新的具有抗腫瘤潛力的化合物,已成為藥物化學研發(fā)的熱點。
　　研究發(fā)現(xiàn),三氮唑類化合物代謝穩(wěn)定,立體選擇性強,且用三唑環(huán)替換咪唑環(huán)后可降低體外抑制腫瘤細胞活性,但增強體內(nèi)活性。本研究運用生物電子等排原理和拼合原理，以化合物阿西替尼作為先導化

2、合物，以三氮唑環(huán)代替阿西替尼中的咪唑環(huán)，以碳碳雙鍵橋連另一個藥效官能團吡啶環(huán)，生成具有雙藥效官能團的新化合物；同時嘗試以亞甲基連接另一個藥效官能團四氮唑，生成一系列新的化合物。
　　本論文的主要工作：
　　1.中間產(chǎn)物合成及表征
　　以4-三氟甲基鄰苯二胺為原料在冰醋酸和亞硝酸鈉體系中合成5-三氟甲基苯并三氮唑。中間體通過IR、1H-NMR進行結構表征。
　　分別以5,6-二甲基苯并三氮唑\5-三氟甲基苯并三氮唑

3、\苯并三氮唑\5-Cl苯并三氮唑\和氯乙腈為原料，在無水碳酸鉀/乙酸乙酯反應體系中合成1-乙氰基-5,6-二甲基苯并三氮唑(2M1)；2-乙氰基-5,6-二甲基苯并三氮唑（2M2）；2-乙氰基-5-三氟甲基苯并三氮唑（F1）；1-乙氰基-6-三氟甲基苯并三氮唑（F2）；1-乙氰基-5-三氟甲基苯并三氮唑（F3）；1-乙氰基苯并三氮唑(B1)；2-乙氰基苯并三氮唑(B2)；2-乙氰基-5-氯苯并三氮唑(C1)；1-乙氰基-6-氯苯并三氮唑

4、(C2)；1-乙氰基-5-氯苯并三氮唑(C3)。中間體均通過IR、1H-NMR進行結構表征。
　　2.目標化合物的合成及表征
　　將中間體2M1；2M2；F1；F2；F3與吡啶-2-甲醛、吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛反應，得到12個新的苯并三氮唑類衍生物。目標化合物均通過IR、1H-NMR進行結構表征。
　　將中間體2M1；2M2；B1；B2；C1；C2；C3與疊氮化鈉反應生成7個苯并三氮唑類衍生物（其中一個文獻已報

5、道）。目標化合物過IR、1H-NMR進行結構表征。
　　3.抗腫瘤活性篩選：利用MTT法將所得到的目標化合物對慢性粒細胞白血病細胞株K562和胰腺癌細胞株PANC-1進行抗腫瘤活性測試。結果表明，合成的2-苯并三氮唑基-3-吡啶基丙烯腈系列化合物的對K562和PANC-1細胞具有較強的抑制作用，其中化合物2M2P2對K562、PANC-1抑制活性最高，IC50值分別為0.0046μg\mL和0.06μg\mL。而1/2-(1-H-