水性腸道CT陰性造影劑的研究.pdf

1、及時(shí)有效地進(jìn)行早期篩查是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。在眾多篩查方法中，CT結(jié)腸鏡技術(shù)作為一種新興的、將X射線斷層掃描和計(jì)算機(jī)圖像重建相結(jié)合的影像學(xué)檢查方法，以其無創(chuàng)、快速，可同時(shí)提供腸腔內(nèi)壁及腸外組織結(jié)構(gòu)信息的優(yōu)點(diǎn)，在結(jié)直腸癌的早期篩查中日益受到臨床的重視。目前，對(duì)于10mm以上的大息肉和病變，CT結(jié)腸鏡檢出的靈敏度和特異性已經(jīng)接近光學(xué)結(jié)腸鏡。但是，由于目前使用的造影劑（水和空氣）無法清晰地顯示出腸壁，導(dǎo)致了CT結(jié)腸鏡技術(shù)對(duì)于結(jié)直

2、腸癌早期指征之一的直徑5mm以下的小息肉、扁平息肉及增生的診斷能力差。診斷的靈敏度和特異性明顯受到醫(yī)師讀片能力的影響。
　　為此，我們提出了一種新型腸道CT陰性造影劑，通過降低腸腔內(nèi)的CT密度值，使之接近于腸外脂肪組織的密度值，使腸腔呈現(xiàn)為均勻的暗信號(hào)，從而在2DCT圖像中清晰、完整、平滑地突顯出明亮的腸壁信號(hào)。并在此基礎(chǔ)上，清晰顯示息肉、增生、腺瘤等發(fā)生在腸壁粘膜表面的病變，使其易于辨識(shí)，提高CT結(jié)腸鏡對(duì)于小息肉、增生及病變的靈

3、敏度和特異性。該造影劑為水性，不含脂肪和其他致瀉成分，有利于降低使用時(shí)的副作用。
　　我們選擇以低密度物質(zhì)－水凝膠連續(xù)相混懸體系為處方基礎(chǔ)，采用CT密度值低于水的物質(zhì)（低密度物質(zhì)）降低體系的CT密度值；通過對(duì)形成水凝膠連續(xù)相的聚合物材料和濃度的選擇和優(yōu)化，并篩選適宜的穩(wěn)定劑，調(diào)節(jié)體系的均勻性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，滿足臨床腸道CT造影的要求。根據(jù)低密度物質(zhì)的物理狀態(tài)，我們分別采用固液混懸體系和氣液混懸體系進(jìn)行了處方研究和優(yōu)化，重點(diǎn)研究了

4、攪拌產(chǎn)氣法制備氣液混懸體系時(shí)的處方因素以及起泡劑/穩(wěn)定劑篩選方法和作用機(jī)理。通過離體和動(dòng)物體內(nèi)的影像學(xué)研究，考察了該造影劑對(duì)于腸壁以及息肉模型的顯示能力。
　　本論文的主要工作和結(jié)果總結(jié)如下：
　?。?）確定了腸道CT陰性造影所需的CT密度值范圍、穩(wěn)定性、流動(dòng)性和均勻性等基本性質(zhì)，并建立了相應(yīng)的評(píng)價(jià)方法：適宜的CT密度值為－120HU，可在兩維CT圖像中最佳顯示腸壁，并兼顧3D虛擬圖像重建；無明顯肉眼可見（約1mm）的氣泡；

5、掃描層面頂層和底層間CT密度值的差異小于20HU，并可在需在30min保持穩(wěn)定。
　　（2）篩選得到了以醫(yī)用聚乙烯和聚丙烯顆粒/粉末作為固體低密度物質(zhì)，制備固液混懸型CT陰性造影劑。減小聚乙烯/聚丙烯顆粒的粒徑可進(jìn)一步降低其自身的CT密度值。采用與Pluronic F68共粉碎的聚乙烯/聚丙烯細(xì)粉所制備的濃度為30％的固液混懸液，CT密度值可降低至－120HU左右，并且易于分散。但由于原料來源有限，無法制備足夠樣品供成像研究，因此

6、轉(zhuǎn)向氣液混懸方案。
　?。?）氣液混懸體系方案一：以脂質(zhì)體為產(chǎn)氣反應(yīng)的發(fā)生器和氣體的載體，通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)氣法制備含氣脂質(zhì)體混懸液，作為腸道CT陰性造影劑。從載體方面（脂質(zhì)體的材料、濃度和結(jié)構(gòu)）以及影響化學(xué)產(chǎn)氣的速率及產(chǎn)氣量的因素兩個(gè)方面，系統(tǒng)地考察了多個(gè)處方因素對(duì)于造影劑CT密度值的影響。結(jié)果表明，化學(xué)產(chǎn)氣法可以有效地在脂質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生氣體，但由于混懸體系中脂質(zhì)體粒徑和脂質(zhì)濃度的限制，引入的氣體不足以使混懸體系的CT密度值降低到陰性造

7、影的要求。
　　（4）針對(duì)含氣脂質(zhì)體方法的不足，提出了氣液混懸體系的第二種方案：攪拌產(chǎn)氣法。通過較高速地?cái)嚢杷z液相，直接在液相中產(chǎn)生大量氣泡，從而有效降低混懸液的CT密度值。針對(duì)氣泡自身易破裂且氣液混懸液更易分層的特點(diǎn)，分別對(duì)機(jī)械因素（攪拌裝置和方式）和處方因素（水凝膠液相材料和起泡劑/穩(wěn)定劑）進(jìn)行了研究。進(jìn)一步地，建立了適用于課題研究的氣液混懸液穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)方法，分別從宏觀角度（混懸體系中氣泡數(shù)量和大小隨時(shí)間變化）以及微觀角

8、度（單個(gè)氣泡的氣液界面上蛋白類起泡劑/穩(wěn)定劑的動(dòng)態(tài)吸附過程和形成的界面膜的粘彈性性質(zhì)）進(jìn)行了處方篩選和優(yōu)化。通過微觀角度的研究，探索了蛋白生物學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)其界面行為的影響，以及與蛋白起泡性和氣泡穩(wěn)定作用的關(guān)系。結(jié)合宏觀和微觀角度的篩選，經(jīng)過正交處方優(yōu)化后確定的造影劑的處方為：以甲基纖維素和瓊脂為水凝膠液相，加入牛血清白蛋白和葡萄糖酸己內(nèi)酯作為起泡劑和氣泡穩(wěn)定劑，采用定轉(zhuǎn)子式組織勻漿器高速攪拌制備。該造影劑為乳白色均勻氣液混懸液，CT密度值為

9、－120HU左右，可在30min內(nèi)保持穩(wěn)定無明顯分層，具有較好的流動(dòng)性。
　　（5）分別以離體的豬腸和健康家犬作為對(duì)象，考察了自制腸道CT陰性造影劑在兩維CT圖像和三維CT虛擬圖像中對(duì)于腸壁的顯示效果（腸壁厚度和形態(tài)），并采用模擬息肉模型，初步考察了造影劑對(duì)于息肉的發(fā)現(xiàn)能力。結(jié)果表明，該造影劑在沒有腸壁血管強(qiáng)化（平掃）時(shí)，可以在兩維CT中清晰、完整地顯示出腸壁，其腸壁勾勒能力優(yōu)于目前公認(rèn)的對(duì)腸壁顯示效果最優(yōu)的造影劑，水；自制陰性造

10、影劑大大增強(qiáng)了借助兩維CT圖像表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)小息肉的能力（發(fā)現(xiàn)的最小息肉為2mm）以及對(duì)于全部大小的息肉的發(fā)現(xiàn)能力。有較大潛力提高CT結(jié)腸技術(shù)基于兩維CT圖像診斷小息肉的靈敏度和特異性，從而增強(qiáng)該技術(shù)的臨床應(yīng)用性。
　　通過論文研究，第一次將類似于泡沫的、含有大量氣泡的氣液混懸體系用于醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究，通過處方和制備方法的研究基本解決了氣泡的穩(wěn)定性以及氣液混懸液的物理穩(wěn)定性，使其滿足臨床應(yīng)用的要求。同時(shí)，在方法學(xué)上，分別從宏觀角度（氣液混