腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞DNA聚合酶β、Fas、p53基因突變及其在mRNA水平表達(dá)的研究.pdf

1、鄭州大學(xué)博士學(xué)位論文腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞DNA聚合酶β、Fas、p53基因突變及其在mRNA水平表達(dá)的研究姓名：高麗申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：病理學(xué)與病理生理學(xué)指導(dǎo)教師：董子明20050518釋fll大學(xué)2∞5年博士學(xué)位避文瞌狡霞轡鲴瞻∞l8、Fasp53基函突變A其在黼水平表達(dá)匏研究DNApolB是一個(gè)39KD的單體，由335個(gè)氨基酸組成，是真核細(xì)胞中最小的DNA聚合酶。DNAp01B的主要功能是DNA堿基切除修復(fù)(baseexcisionre

2、pair，BER)，用于修復(fù)各種原因而受損傷的DNA。其表達(dá)水平在整個(gè)細(xì)胞周期中相對穩(wěn)定，不受細(xì)胞周期增殖調(diào)控。但近年來一系列的研究顯示，人類許多腫瘤與DNApolB基因突變有關(guān)，主要表現(xiàn)為堿基對的不同程度的缺失，同時(shí)一些抑癌基因的突變(如p53抑癌基因)對DNApolB基因的影響，使之不能對受損傷的DNA進(jìn)行正常的修復(fù)，從而使細(xì)胞組織發(fā)生癌變。野生型p53蛋白在維持細(xì)胞正常生長、抑制惡性增殖中起著重要作用，p53基因時(shí)刻監(jiān)控著基因的完

3、整性，一雖細(xì)胞DNA遭到損害，p53蛋白與相應(yīng)基因的DNA部位結(jié)合，起特殊轉(zhuǎn)錄因子作用，活化p21基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞停滯于G1期；抑制解鏈酶活性；并與復(fù)制因子A相互作用參與DNA的復(fù)制與修復(fù)；如果修復(fù)失敗，p53蛋白即啟動(dòng)程序性死亡過程誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻止有癌變傾向突變細(xì)胞的生成，從而防止細(xì)胞惡變。野生型抑癌基因p53蛋白在體外能明顯刺激BER的活性，這種刺激作用表現(xiàn)在用純化成分或細(xì)胞提取物進(jìn)行重建。相反，具有在核心結(jié)構(gòu)域易突變位點(diǎn)或N端轉(zhuǎn)

4、化激活結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變p53蛋白則不能完成該項(xiàng)功能。p53基因?qū)ER的刺激作用是與p53基因與AP核酸內(nèi)切酶及DNApolB直接的相互作用能力相關(guān)的，p53基因穩(wěn)定DNApolB和無堿基的DNA相互作用，這一功能已通過人類和鼠類細(xì)胞提取物與內(nèi)源性p53基因水平相一致的作用而加以證實(shí)，并在p53基因免疫耗竭的細(xì)胞提取物中BER的活性最著降低。因此認(rèn)為：p53基因在DNA修復(fù)作用中是關(guān)鍵性抑癌基因。且p53基因依賴性DNA的修復(fù)或凋亡的觸