慢性腎衰患者低瘦素基因表達(dá)與高瘦素血癥的相關(guān)病因研究.pdf

1、研究背景及意義 終末期腎病(ESRD)患者營(yíng)養(yǎng)不良可引發(fā)多種并發(fā)癥，特別是維持性透析患者的營(yíng)養(yǎng)不良直接影響了其生存質(zhì)量。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一種具有調(diào)節(jié)體重和代謝的激素樣作用的循環(huán)因子一瘦素(leptin)與慢性腎衰竭(CRF)營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。瘦素是由瘦素基因(Ob gene)編碼的肽類激素，由167個(gè)氨基酸組成，分子量為16KD，主要存在于嚙齒動(dòng)物及人體內(nèi)。瘦素進(jìn)入血循環(huán)后，通過(guò)位于脈絡(luò)叢中的瘦素受體(Ob-R)轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液中，

2、在下丘腦，瘦素與其受體結(jié)合減少了能促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y(Neuropeptide，NPY)的生物合成，使食欲下降，食物攝入減少。瘦素能增加交感神經(jīng)活性，使機(jī)體能量消耗增加，導(dǎo)致體重減少。瘦素還是脂肪胰島素軸調(diào)節(jié)機(jī)制的中介激素，糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、性激素及許多細(xì)胞因子均對(duì)瘦素產(chǎn)生影響。近年研究尚發(fā)現(xiàn)瘦素與血管緊張素有相互作用且調(diào)節(jié)免疫功能。由于進(jìn)食減少引起的營(yíng)養(yǎng)不良是ESRD病人常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，同時(shí)也是導(dǎo)致CRF進(jìn)展和死亡率增加的重要因

3、素。目前有部分研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者無(wú)論是否進(jìn)行透析其血清瘦素水平都進(jìn)行性增加，推測(cè)ESRD患者食欲減退和營(yíng)養(yǎng)不良與血清瘦素水平升高有關(guān)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)瘦素可刺激腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞的增殖，給正常大鼠連續(xù)注射3周的瘦素可引起腎小球硬化和蛋白尿。因此瘦素不僅會(huì)加重CRF患者的營(yíng)養(yǎng)不良且加速腎功能的壞轉(zhuǎn)，所以控制高瘦素血癥對(duì)于CRF患者有重要的臨床意義。 腎臟是清除瘦素的重要器官，經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，循環(huán)中大于80％的瘦素經(jīng)腎臟排泄

4、。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)可直接影響血漿瘦素水平，因此推測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率下降是瘦素水平升高的原因。但并不是所有的CRF患者血清瘦素水平都增加，有研究發(fā)現(xiàn)血漿瘦素水平與殘余腎功能無(wú)關(guān)，瘦素可能還存在腎外降解途徑，故腎小球?yàn)V過(guò)率降低不能完全解釋CRF患者血漿瘦素水平的升高。研究證實(shí)體脂含量，性別和年齡均可影響血漿瘦素的含量，炎癥介質(zhì)、激素如胰島素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素均可以增加血清瘦素水平，細(xì)胞因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子，腫瘤壞死因子及促紅細(xì)胞生長(zhǎng)

5、素等與瘦素均可發(fā)生相互影響，上述原因是否也是CRF患者血清瘦素水平升高的原因需進(jìn)一步的研究探討。CRF患者血清瘦素水平增加的真正原因仍是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，是由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降所造成的瘦素在體內(nèi)的蓄積，還是瘦素基因表達(dá)的增強(qiáng)，有關(guān)瘦素受體的表達(dá)、調(diào)控及它們之間的關(guān)系等均需要進(jìn)一步的探討研究，因此對(duì)瘦素基因的表達(dá)及瘦素受體的研究日益受到重視，但在我國(guó)有關(guān)慢性腎臟疾病瘦素基因的研究報(bào)道尚不是很多。 因此探討CRF患者高瘦素血癥原因

6、及其影響因素，CRF患者瘦素基因表達(dá)與高瘦素血癥之間的關(guān)系對(duì)改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況、保護(hù)殘余腎功能具有重要意義。 本研究首先較廣泛的對(duì)處于不同階段CRF患者的血清瘦素水平進(jìn)行檢測(cè)；然后選擇重度腎功能損傷并伴有不同程度的高瘦素血癥的患者，檢測(cè)終末期腎功能衰竭患者的瘦素基因表達(dá)；之后觀察人體指數(shù)(BMI)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及同型半光胺酸(tHcy)、空腹胰島素水平(FINS)與高瘦素血癥的相關(guān)性。旨在通過(guò)對(duì)慢性腎衰患者血中瘦素水

7、平及瘦素基因表達(dá)的變化進(jìn)行研究，尋找引起這些變化的原因。 實(shí)驗(yàn)方法 1．150名病人，分別處于不同的慢性腎功能衰竭階段，對(duì)上述病人進(jìn)行血清 瘦素水平(Leptin)、GFR、BMI、tHcy、CRP及FINS的檢測(cè)。 2．RT-PCR法檢測(cè)15名ESRD患者腹部脂肪的瘦素基因表達(dá)。 3．應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)，檢測(cè)上述15名ESRD患者腹部脂肪組織的瘦 素蛋白表達(dá)。 結(jié) 果 1．腎

8、功能損傷患者的血清平均瘦素水平為20.8±1.9ng／ml，明顯高于健康 對(duì)照組(9.0±1.0ng／ml)(P<0.0001)。 2．腎臟病人的血清瘦素水平與BMI之間呈顯著的正相關(guān)(r=0.47;P <0.0001)，血清瘦素水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.26 P<0.0001)。 3．相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血清瘦素與CRP(r=0.60;P<0.05)、tHcy(r=0.57;P <0.05)、FINS(r=

9、0.57，P<0.05)之間呈正相關(guān)。 4．終末期腎功能衰竭患者瘦素mRNA相對(duì)表達(dá)水平(0.347±0.136)顯著低 于健康對(duì)照組的瘦素mRNA相對(duì)表達(dá)水平(0.489±0.102，P<0.01)。這 些患者的血清瘦素水平與瘦素基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)(r=0.55；P <0.05)。 5.免疫組化顯示15名ESRD組患者與15名健康對(duì)照組脂肪組織瘦素蛋白表達(dá)，瘦素蛋白表達(dá)水平在兩組間有顯著差異，15例對(duì)照組脂肪組

10、織有瘦素蛋白表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為(35.37±14.89)％，顯著低于15例ESRD 患者的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(61.70±22.96)％(P＜0.01)。 結(jié)論 1.慢性腎衰患者血清瘦素水平的升高與腎小球?yàn)V過(guò)率下降所導(dǎo)致的瘦素清除減少有關(guān)。 2.慢性腎衰患者BMI的增加及全身微炎癥反應(yīng)可能是引起高瘦素血癥另一危險(xiǎn)因素。 3.高瘦素血癥可能與慢性腎衰患者胰島素抵抗有關(guān)。 4.高瘦素血癥可通過(guò)反饋抑制使ES