喜樹堿插層LDHs納米雜化物的制備、修飾及性能研究.pdf

1、層狀雙金屬氫氧化物(LayeredDoubleHydroxides，簡稱LDHs)，又稱為類水滑石（Hydrotalcite-likecompounds，簡稱HTlc），是由兩種或兩種以上金屬元素組成的具有水滑石層狀結(jié)構(gòu)的氫氧化物，層板由于同晶取代而荷結(jié)構(gòu)正電荷，層間存在可交換的陰離子，近期在藥物載體中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。藥物分子可插入LDHs層間形成納米雜化物，由于藥物分子與層板間的相互作用及空間位阻效應(yīng)而具有良好的藥物緩釋效果，被認(rèn)

2、為是極具應(yīng)用前景的藥物緩釋新劑型。
　　藥物插層LDHs（簡記為藥物-LDHs）納米雜化物的制備已有很多研究報(bào)道，常用的方法有離子交換、共沉淀和結(jié)構(gòu)重建等，但這些方法多適合于陰離子型水溶性藥物，而對非離子型（或電中性）疏水性（水難溶性）藥物難以實(shí)現(xiàn)有效負(fù)載，因缺乏插層驅(qū)動(dòng)力。為此，提出了二次插層法(secondaryintercalationmethod)和藥物修飾-離子交換法等，可實(shí)現(xiàn)疏水性藥物的插層負(fù)載，但載藥量低。近期，很多

3、文獻(xiàn)報(bào)道了LDHs的剝離-重組裝(Delamination-reassembly)研究。在一定條件下，LDHs顆粒可剝離成單元晶片或納米片(nanosheets)，與有機(jī)物重組裝可恢復(fù)層狀結(jié)構(gòu)而形成有機(jī)-LDHs納米雜化物，并已成功用于有機(jī)-LDHs超薄膜和高分子-LDHs納米雜化物的制備，過程簡易、條件溫和，但用于藥物-LDHs納米雜化物的制備還未見報(bào)道。因此，探索剝離-重組裝法制備藥物-LDHs納米雜化物的可行性及特點(diǎn)，對LDHs基

4、藥物靶向控釋劑型的研發(fā)具有重要意義。
　　另外，通常制備的藥物-LDHs納米雜化物分散性差、聚集嚴(yán)重，限制其實(shí)際臨床應(yīng)用。如何有效地改善藥物-LDHs納米雜化物的分散穩(wěn)定性，是一個(gè)亟待解決的問題。脂質(zhì)體（或囊泡）是由磷脂分子的閉合雙分子層包裹水相核所形成的一種有序分子組合體，用作藥物載體的研究已有大量文獻(xiàn)報(bào)道。我們設(shè)想，脂質(zhì)體也可作為修飾體，用于包覆修飾藥物-LDHs納米雜化物形成復(fù)合體，可簡記為(藥物-LDHs)@脂質(zhì)體復(fù)合體，

5、預(yù)期脂質(zhì)體膜的空間保護(hù)作用能有效改善納米雜化物的分散穩(wěn)定性;加之脂質(zhì)體本身就具有良好的生物相容性，且易于靶向修飾，因此有望構(gòu)筑成一類新型的藥物靶向控釋體系，是一個(gè)值得探索研究的課題。
　　喜樹堿(Capmtothecin，CPT)是一種已應(yīng)用于臨床治療的抗腫瘤藥物，也是相關(guān)研究中常采用的非離子型疏水性藥物模型，抗癌活性強(qiáng)，但毒副作用大，且有效期短，實(shí)際臨床效果并不理想，研制靶向緩釋劑型對其臨床應(yīng)用具有重要意義。
　　本文以C

6、PT為非離子型疏水性藥物模型，探索研究了剝離-重組裝法制備CPT-LDHs納米雜化物，脂質(zhì)體包覆修飾納米雜化物制備(CPT-LDHs)@脂質(zhì)體復(fù)合體，并對其載藥量、晶體結(jié)構(gòu)、形貌等進(jìn)行了表征，考察了藥物釋放行為和分散穩(wěn)定性等性能，以期為LDHs基藥物緩釋劑型的研制提供依據(jù)。
　　本文的主要研究內(nèi)容和結(jié)論:
　　(1)研究了剝離-重組裝法制備脫氧膽酸根(deoxycholate，DC)-LDHs納米雜化物，并對其進(jìn)行了表征;考

7、察了制備條件對晶體結(jié)構(gòu)和DC負(fù)載量的影響，探索了DC在層間的分布狀態(tài)。其目的一是考察剝離-重組裝法的可行性和特點(diǎn)，二是構(gòu)建一個(gè)可負(fù)載非離子型疏水性藥物的通用平臺（或復(fù)合物體系）。結(jié)果表明，剝離-重組裝是制備LDHs納米雜化物的有效途徑，且過程簡單，條件溫和（常溫），通過改變原料比例即可方便地調(diào)控晶體結(jié)構(gòu)和客體負(fù)載量。
　　(2)研究了剝離-重組裝法制備CPT-LDHs納米雜化物，并對其進(jìn)行了表征。首先，用生物相容性的表面活性劑（s

8、urfactant，Sur）膽酸鈉(sodiumcholate，Ch)或脫氧膽酸鈉(sodiumdeoxycholate，DC)包覆CPT形成載藥膠束，再與LDHs剝離納米片共組裝，形成CPT-Sur-LDHs納米雜化物?？疾炝酥苽錀l件對載藥量的影響以及藥物釋放行為，探討了CPT及表面活性劑陰離子(Ch或DC)在LDHs層間的分布狀態(tài)。結(jié)果表明，所采用的剝離-重組裝法可實(shí)現(xiàn)CPT的高效負(fù)載，載藥量可達(dá)13.5％;Ch或DC在LDHs層間

9、呈雙層排列，CPT插于其中;納米雜化物具有明顯的藥物緩釋效果，釋放過程復(fù)合Bhaskar方程和Parabolic擴(kuò)散模型，顆粒內(nèi)部擴(kuò)散為釋放過程的速控步驟。
　　(3)以蛋黃卵磷脂為主要成膜物質(zhì)，逆向蒸發(fā)法形成脂質(zhì)體，對脂質(zhì)體包覆修飾CPT-LDHs納米雜化物進(jìn)行了研究，考察了所形成(CPT-LDHs)@脂質(zhì)體復(fù)合體的形貌、分散穩(wěn)定性、再分散性以及藥物釋放行為等。結(jié)果表明，復(fù)合體具有良好的分散穩(wěn)定性和再分散性，證明脂質(zhì)體包覆修飾是

10、解決藥物-LDHs納米雜化物分散性差的有效途徑;另外，與CPT-LDHs納米雜化物相比，復(fù)合體表現(xiàn)出更好的藥物緩釋性能，表明是具有發(fā)展?jié)摿Φ男滦退幬锟蒯岓w系。
　　(4)研究了CPT-氧化石墨烯(grapheneoxide，GO)-LDHs納米雜化物的共組裝法制備，以探索新型載藥體系。現(xiàn)將CPT負(fù)載于GO單層片表面，再與LDHs納米片共組裝，形成CPT-GO-LDHs納米雜化物，考察了納米雜化物的載藥量和藥物釋放行為。結(jié)果表明，C