“Cocktail”法評價急、慢性硫化氫中毒對大鼠肝細胞色素P450酶亞型活性的影響.pdf

1、目的:
　　 本研究是為了觀察急、慢性硫化氫中毒對大鼠肝細胞色素氧化酶(CYP450)亞型CYP1A2、CYP2C9、CYP2B6和CYP2D6的作用，為硫化氫肝臟毒性機制研究及硫化氫中毒后的臨床合理用藥提供參考。
　　 方法:
　　 選采用“cocktail”探針藥物法，使用4種特異性探針藥物:非那西丁、甲苯磺丁脈、安非他酮和美托洛爾，通過其藥代動力學參數(shù)的變化來評價急、慢性硫化氫中毒對大鼠肝臟P450酶亞型C

2、YP1A2、CYP2C9、CYP2B6和CYP2D6的誘導或抑制作用。實驗大鼠分急性硫化氫中毒和慢性硫化氫中毒兩種模型，每批實驗大鼠分設對照組和模型組。急性中毒實驗大鼠給予一定高濃度的硫化氫氣體(0ppm或300ppm)，一次染毒，用時30min。慢性中毒實驗大鼠給予一定低濃度的硫化氫氣體（0ppm或20ppm），每日早、晚染毒，每次用時30min，為期40天。各組大鼠于舍下靜脈同時注射4種探針藥物的混合物，再于一系列時間點尾靜脈取血，

3、采用梯度洗脫液相色譜-串聯(lián)質譜法檢測(即LC-MS)法對血漿探針藥物濃度進行測定，通過對實驗組和對照組探針藥物藥代動力學參數(shù)的比較，間接反映急、慢性硫化氫中毒對上述CYP450酶亞型的影響。
　　 結果:
　　 1.在急性硫化氫染毒實驗中，對照組和模型組的非那西丁t1/2分別為0.44±0.10和048±0.12h，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為2279.65±367.97和2531.39±502.66;甲苯磺

4、丁脲t1/2分別為12.33±0.42和13.59±1.56，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為15321.04±2498.08和18191.84±3705.54;安非他酮t1/2分別為1.27±0.21和1.14±0.31， AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為4827.94±853.98和4827.14±1009.78;美托洛爾t1/2分別為1.35±0.24和1.51±0.32，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為3

5、309.77±508.43和3700.60±635.64。經(jīng)t-test檢驗，兩組中甲苯磺丁脲和美托洛爾t1/2p＜0.05，其余2種藥物的t1/2無顯著性差異。
　　 2.在慢性硫化氫染毒實驗中，對照組和模型組的非那西丁t1/2分別為1.02±0.12和0.63±0.16h，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為2867.64±526.28和1845.86±435.09;甲苯磺丁脲t1/2分別為11.13±0.96和18.1

6、3±3.10，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為18235.70±3407.32和29069.42±3711.31;安非他酮t1/2分別為1.419±0.45和0.943±0.39，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別6390.53±1598.00和5165.45±1509.34;美托洛爾t1/2分別為1.70±0.35和4.89±1.78，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為2322.88±374.46和4752.21±1