T細胞分泌的γ干擾素促進了環(huán)磷酰胺(CTX)化療引起的髓系抑制性細胞.pdf

1、髓系來源的抑制性細胞MDSCs(Myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)是一類具有負向免疫調(diào)控功能的異質(zhì)性細胞群體,由處于早期分化階段的髓系細胞組成,在小鼠中MDSCs的表型為Gr-1+CD11b+。在腫瘤、慢性感染、創(chuàng)傷和應激等多種病理狀態(tài)下,此群細胞在骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、外周血以及疾病發(fā)生部位聚積。
　　 在動物腫瘤模型和腫瘤患者體內(nèi),MDSCs在以上部位的大量聚積主要是由于腫瘤細胞在生長增

2、殖過程中分泌的眾多細胞因子如粒單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細胞介素(IL-6)等誘導。研究表明,MDSCs可通過分泌精氨酸酶(Arginase1)、誘導性一氧化氮合酶2(iNOS2)以及分泌抑制性細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等多種途徑抑制T淋巴細胞正常功能的發(fā)揮從而展示強大的免疫抑制作用,尤其是抑制CD8+T細胞的功能,這種免疫抑制作用導致腫瘤細胞能夠逃避機體免疫系統(tǒng)的識別及殺傷。同時

3、,浸潤于腫瘤組織部位的MDSCs還能夠通過釋放金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)和金屬基質(zhì)蛋白酶-13(MMP-13)促進腫瘤血管的生成以及腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移,從而更加有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
　　 環(huán)磷酰胺(CTX)作為一種烷基化藥物能夠直接殺傷腫瘤細胞,已被廣泛地應用于腫瘤的化療?？墒?研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過環(huán)磷酰胺化療的腫瘤患者中,骨髓,脾臟和外周血的MDSCs細胞的比例與未接受化療的腫瘤患者相比反而更高,此種情況也見于環(huán)磷酰胺化

4、療的腫瘤小鼠模型中。這種環(huán)磷酰胺化療引起MDSCs比例增高效應顯然不利于環(huán)磷酰胺的抗腫瘤作用。
　　 免疫細胞之間可通過相互作用來調(diào)節(jié)宿主整體的免疫應答,我們推測CTX化療后MDSCs比例的升高可能是T細胞促進的。為了解CTX化療后引起MDSCs比例升高的原因和機制,我們通過實驗對比了環(huán)磷酰胺化療的腫瘤小鼠(4T1轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺癌模型)和未經(jīng)化療的腫瘤小鼠的免疫微環(huán)境的差異,發(fā)現(xiàn)在環(huán)磷酰胺化療后早期MDSCs比例尚未明顯上升之前

5、,CD4+T細胞和CD8+T細胞經(jīng)歷了明顯的擴增并產(chǎn)生大量γ-干擾素(IFN-γ,),體內(nèi)IFNI-γ的濃度明顯增高。而在缺乏T細胞的裸鼠體內(nèi)做了同樣的實驗,荷瘤后進行CTX化療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),接受化療的荷瘤裸鼠的骨髓、脾臟和外周血中MDSCs的比例與未接受化療的腫瘤裸鼠相比并未出現(xiàn)明顯上升。接下來的T細胞與MDSCs的體外共培養(yǎng)實驗以及單抗阻斷等實驗也證實,T細胞能夠促進MDSCs的存活與增殖,并且這種促進作用主要由T細胞分泌的IFN-γ