microRNAs抑制γ干擾素致敏巨噬細(xì)胞活化的機(jī)制研究.pdf

1、巨噬細(xì)胞是非常重要的免疫細(xì)胞，參與機(jī)體針對(duì)感染的固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。γ干擾素（IFN-γ）致敏巨噬細(xì)胞后，可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞經(jīng)典激活并增強(qiáng)其抗炎能力，但其中的具體機(jī)制仍不清楚，以往的研究主要集中在IFN-γ和TLR信號(hào)通路的相互作用上。IFN-γ可以通過(guò)協(xié)同作用于TLR信號(hào)通路或抑制TLR誘導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路從而致敏巨噬細(xì)胞。miRNA參與機(jī)體的免疫應(yīng)答調(diào)控，但對(duì)于miRNA是否參與IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的致敏過(guò)程仍不是十分清楚。我們發(fā)現(xiàn)

2、IFN-γ預(yù)刺激小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞后，巨噬細(xì)胞中TLR4激動(dòng)劑LPS誘導(dǎo)的促炎因子的表達(dá)顯著增加，而其吞噬能力顯著下調(diào)。通過(guò)對(duì)IFN-γ刺激骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞(BMMs)的高通量miRNA芯片檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)IFN-γ可以顯著下調(diào)miR-133b-5p、miR-5130和miR-3473b的表達(dá)。高表達(dá)miR-133b-5p、miR-3473b和miR-5130的模擬物可以抑制IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的致敏，促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的IL-10的表達(dá)

3、。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-133b-5p和miR-5130并不能直接靶作用于IFN-γ的下游信號(hào)分子STAT1。抑制miR-133b-5p和miR-5130可以抑制PI3K-Akt信號(hào)通路從而抑制GSK3的磷酸化，促進(jìn)其酶活性，抑制IL-10的產(chǎn)生，而miR-3473b的模擬物則可以促進(jìn)Akt與GSK3的磷酸化。報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)PI3K-Akt信號(hào)通路中的抑制性分子PTEN作為miR-3473b的靶分子，其表達(dá)可以被miR-3473b所