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1、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是藥物發(fā)現(xiàn)階段的關(guān)鍵步驟,是目前藥物化學(xué)研究中最活躍的一個領(lǐng)域?;趦?yōu)勢結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建小分子庫的理念吸引了藥物化學(xué)家越來越多的注意,并已成為藥物化學(xué)的研究熱點之一。本論文工作主要圍繞一些嘧啶并環(huán)類化合物的合成方法學(xué)研究和多樣性導(dǎo)向的化合物庫設(shè)計與合成及其相關(guān)生物活性的評價來展開。第一部分:含有嘧啶并環(huán)結(jié)構(gòu)單元的活性化合物數(shù)目眾多,許多已上市及臨床階段的藥物分子中都含該結(jié)構(gòu)單元,是優(yōu)勢結(jié)構(gòu)之一。我們在合成廣譜抗真菌藥物伏立康
2、唑中間體6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶過程中,發(fā)現(xiàn)Pd-C/H2/NaHCO3體系能有效脫除嘧啶環(huán)上的氯原子。深入研究發(fā)現(xiàn)該體系能區(qū)域選擇性地優(yōu)先氫解諸多2,4-二氯嘧啶類化合物中的4-位氯原子,得到2-氯嘧啶類產(chǎn)物。初步的方法學(xué)研究表明Pd-C/H2/NaHCO3條件下區(qū)域選擇性氫解2,4-二氯嘧啶類化合物是現(xiàn)有的2-氯嘧啶類化合物制備方法的有效補充。在上述方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上,我們設(shè)計并合成了三個具有2-3個不同反應(yīng)活性位點的嘧啶并環(huán)
3、砌塊A1-3,作為構(gòu)建該類小分子庫的起始原料。通過親核取代反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),砌塊A1依次與芳胺砌塊B1-5、仲胺砌塊C1-6和硼酸砌塊D1-10作用,基于盡可能拓展化學(xué)空間的多樣性導(dǎo)向原則,我們初步構(gòu)建了一個含80個化合物的嘧啶并環(huán)類小分子庫Library 1,并在蛋白激酶c-Met上對化合物的抑制活性進行了評價。結(jié)果表明Library 1中的絕大部分化合物不是很好的c-Met抑制劑,其中LXY-78是活性最好的化合物,在濃度
4、為10μg/mL時,對c-Met的抑制率為47.8%。Library 1在腺苷受體上的評價工作仍在進行之中。第二部分:S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)是一種在細胞內(nèi)廣泛存在的酶,它催化腺苷同型半胱氨酸(AdoHcy)水解生成腺苷(Ado)和同型半胱氨酸(Hcy)。抑制SAHH將導(dǎo)致細胞內(nèi)AdoHcy的蓄積,從而對轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)產(chǎn)生反饋性抑制作用。與機體其它細胞相比,淋巴細胞的活化更依賴于這種由SAHH調(diào)控的甲基化作用,因而抑制SAHH
5、的活性,就有可能實現(xiàn)免疫抑制。與早期的SAHH不可逆抑制劑相比,DZ2002是近年來研究比較多的一種Ⅲ型可逆抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)DZ2002在有效降低不可逆抑制劑所固有的細胞毒性的同時,仍然保持了良好的酶抑制活性。DZ2002在一系列炎癥和自身免疫性疾病的動物模型上都具有良好的預(yù)防和治療作用。DZ2002具有較高的治療指數(shù),在毒性劑量和治療劑量間有較寬的距離,這些都提示DZ2002有可能發(fā)展成為高效低毒的新型免疫抑制劑?;贒Z2002的良
6、好的應(yīng)用前景,有必要對它的合成工藝進行研究。我們以價廉易得的大宗化商品L-蘋果酸為手性原料,丙酮叉保護,硼烷選擇性還原4-位羧基到醇。所得醇轉(zhuǎn)化為對甲苯磺酸酯后,與商品化原料腺嘌呤偶聯(lián),所得偶聯(lián)產(chǎn)物于甲醇中用乙酰氯處理,在脫去丙酮叉保護的同時實現(xiàn)甲酯化反應(yīng),得到目標(biāo)分子DZ2002。以L-蘋果酸計,經(jīng)5步反應(yīng),重結(jié)晶后總收率為6.54%,所得樣品經(jīng)測試滿足臨床前研究的各項質(zhì)量指標(biāo)?;谏鲜龊铣陕肪€,我們首次報道了DZ2002的比旋光值和
7、ee值,為今后進一步的工藝優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。DZ2002小試工藝合成路線簡潔,所用原料成本低,反應(yīng)條件溫和,后處理方便,易于放大。為了進一步考察手性與DZ2002生物活性的關(guān)系,我們設(shè)計并合成了DZ2002的三個相關(guān)異構(gòu)體?;钚詼y試結(jié)果顯示,四個化合物中DZ2002的酶抑制活性最強(IC50=21.2.μM,Table 3-1),SAHH抑制活性順序依次為:(S)-DZ2002>(Rac)-DZ2002>(R)-DZ2002>(Keton
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