兒童矮小癥病因、垂體磁共振成像及關(guān)鍵關(guān)聯(lián)基因突變研究.pdf

1、第一部分1496例矮小癥病因分析及基于IGF-1水平建立GHD預(yù)測(cè)模型
　　研究目的:
　　探討矮小癥兒童的病因及IGF-1與生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)水平之間的關(guān)系，建立基于IGF-1水平的簡(jiǎn)易GHD預(yù)測(cè)模型。
　　研究方法:
　　矮小癥住院兒童共1496例，其中男977例(65.30％，平均年齡9.10±3.09歲)，女719例(34.70％，平均年齡8.90±2.89歲)，分別采用胰島素

2、低血糖法和精氨酸法測(cè)定生長(zhǎng)激素分泌狀態(tài)，根據(jù)體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查分析病因比例，Logistic逐步多元回歸模型建立基于IGF-1的GHD預(yù)測(cè)模型。
　　結(jié)果:
　　1.生長(zhǎng)激素缺乏癥659例(44.05％)，特發(fā)性矮小504例(33.69％)，家族性矮小165例(11.03％)，體質(zhì)性青春發(fā)育延遲35例(2.33％)，余為甲狀腺功能減低癥、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、Turner綜合征、多種垂體激素缺乏癥、其他遺傳代謝性疾病、顱內(nèi)腫瘤、內(nèi)

3、科慢性疾病等引起的矮小癥。
　　2.比較GH缺乏(GHD)與非GHD兩組間潛在的影響因素，體重、BMI、身高-SDS、ALT/AST/AKP、TG/Tch、IGF-1、IGFBP-3存在顯著性差別(p＜0.05)。
　　3.設(shè)生長(zhǎng)激素缺乏的概率為P，經(jīng)Logistic逐步多元回歸模型擬合如下:LN[P/(1-p)]=-2.0193+0.0683×age+0.1439×BMI+0.021×ALT-0.0021×IGF-1-0.

4、1526×IGF-BP3，回代檢驗(yàn)其符合率為60.8％。
　　結(jié)論:
　　內(nèi)分泌疾病是矮小癥最多見(jiàn)的病因，但GH激發(fā)試驗(yàn)的水平與多種體格和生化指標(biāo)有關(guān)，因此GHD的診斷需要綜合考慮;基于IGF-1擬合的簡(jiǎn)易模型對(duì)GHD有較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值，可用于門(mén)診篩查使用。
　　第二部分不同垂體激素分泌狀態(tài)下垂體磁共振的比較及三維重建的研究
　　研究目的:
　　探討矮小癥患者垂體磁共振成像(magnetic resonan

5、ce imaging，MRI)表現(xiàn)與其不同的垂體激素分泌狀態(tài)之間的關(guān)系;通過(guò)采用MP RAGE(magnetization-preparedradio-frequency pulses and rapid gradient-echo)序列掃描收集圖像，初步三維重建垂體形態(tài)。
　　研究方法:
　　2010.10-2012.4在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌病房及?？崎T(mén)診因身材矮小就診的患兒，按照統(tǒng)一的診療規(guī)范予以完善檢查。根據(jù)垂體

6、激素分泌狀態(tài)分為單純生長(zhǎng)激素缺乏(isolated growth hormone deficiency，IGHD)、聯(lián)合（或稱多種）垂體激素缺乏（combined/multiple pituitary hormone deficiency， CPHD/MPHD）以及非生長(zhǎng)激素缺乏矮小(non-growth hormone deficiency，NGHD)三組，每組分別有患者24例、15例和51例。對(duì)上述三組病人行MP RAGE序列MRI

7、檢查，二維圖像上觀察三組的垂體上緣形態(tài)、垂體柄、垂體后葉信號(hào)，測(cè)量腺垂體各徑線值并采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件作統(tǒng)計(jì)，分析三組之間垂體MRI表現(xiàn)的差異，分析腺垂體各徑線與其生長(zhǎng)激素激發(fā)峰值之間的關(guān)系;三維重建后觀察垂體形態(tài)。
　　結(jié)果:
　　1.NGHD組病因包括特發(fā)性矮小36例(36/51，70.59％)，家族性矮身材13例(25.49％)，宮內(nèi)發(fā)育遲緩2例(3.92％);所有病例的MRI除Rathke裂隙外，無(wú)明顯垂

8、體柄和垂體后葉異位等異常的表現(xiàn)。IGHD垂體形態(tài)除Rathke裂隙外無(wú)異常的占70.83％(17例/24例)，形態(tài)偏小、垂體高度位于正常下限的占20.83％（5例/24例），符合垂體柄中斷綜合癥的占8.33％（2例/24例）。CPHD組中，缺乏三種激素（本組患者均為缺乏GH、TSH、促性腺激素）的共有6例，缺乏兩種激素的共有9例（除GHD外其中合并甲減的5例，合并促性腺激素缺乏的4例）;CPHD組中垂體發(fā)現(xiàn)異常的占80％(12/15)，

9、符合垂體柄中斷綜合癥73.33％(11/15)。CPHD組診斷年齡明顯大于其他兩組。CPHD中生長(zhǎng)激素均為嚴(yán)重缺乏（0.05-1.02ng/ml），較IGHD組的缺乏更為嚴(yán)重(p=0.000)。
　　2.三組垂體上緣形態(tài)有顯著差異，NGHD和IGHD組以平坦型多見(jiàn)，CPHD以凹陷型多見(jiàn);CPHD組的垂體高度顯著低于其他兩組(p=0.000和p=0.004);CPHD組垂體柄出現(xiàn)中斷或纖細(xì)的比例顯著高于其他兩組(p=0.000和p=

10、0.000); CPHD組垂體后葉發(fā)生異位或消失的比例也高于其他兩組(p=0.000和p=0.000)。除垂體柄出現(xiàn)中斷或纖細(xì)的比例IGHD組大于NGHD組(p=0.040)外，兩組之間在垂體上緣形態(tài)、垂體各條徑線以及垂體后葉形態(tài)方面均無(wú)顯著差異。
　　3.各組GH峰值水平與高徑、前后徑、左右徑的相關(guān)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.三維重建垂體影像可較清晰的顯示垂體形態(tài)。
　　結(jié)論:
　　1.CPHD組的GH缺乏較I

11、GHD更為嚴(yán)重;
　　2.CPHD組的垂體高徑顯著低于NGHD組和IGHD組，但各組的徑線值與GH峰值均無(wú)顯著相關(guān)，需要更大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證;
　　3.MRI出現(xiàn)垂體柄和垂體后葉的異常提示嚴(yán)重生長(zhǎng)激素缺乏和多種垂體激素缺乏的可能，應(yīng)將垂體MRI列入矮小癥診療常規(guī);
　　4.3D-MP RAGE序列成像可以清晰顯示垂體結(jié)構(gòu)，三維圖像的重建應(yīng)進(jìn)一步完善以用于觀察和測(cè)量垂體的細(xì)微病變。
　　第三部分多種垂體激素缺乏癥若

12、干關(guān)鍵關(guān)聯(lián)基因突變的研究
　　研究目的:
　　通過(guò)篩查我院CPHD和IGHD患者PROP1、LHX4和GH1三個(gè)目標(biāo)基因的突變，研究這三個(gè)目標(biāo)基因是否參與了本組CPHD和IGHD患者的發(fā)病。
　　研究方法:
　　第二部分中診斷為CPHD組的15例和IGHD組的24例患者納入研究，所有病例均為散發(fā)病例。提取研究對(duì)象基因組DNA，采用PCR擴(kuò)增候選基因PROP1、LHX4和GH1的全部外顯子及其周?chē)牟糠謨?nèi)含子，用正

13、反向引物對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行直接DNA序列測(cè)定。測(cè)序圖譜通過(guò)Chormas軟件分析。
　　結(jié)果:
　　CPHD組研究未發(fā)現(xiàn)PROP1、LHX4和GH1的任何突變;IGHD組患者發(fā)現(xiàn)一例GH1外顯子2存在Ala43Thr基因突變。
　　結(jié)論:
　　結(jié)果證實(shí)了目前已知的PROP1、LHX4和GH1基因突變不是本組散發(fā)性CPHD和IGHD的主要致病原因;應(yīng)進(jìn)一步研究有無(wú)其他的相關(guān)基因或環(huán)境因素等導(dǎo)致CPHD和IGHD的發(fā)病