基于激光誘發(fā)腦響應(yīng)的大鼠急性疼痛模型的優(yōu)化.pdf

1、疼痛，包括急性疼痛和慢性疼痛，是非常嚴重的健康問題，給病人健康和社會經(jīng)濟造成了極大負擔(dān)。動物模型在幫助我們理解疼痛的生理機制、開發(fā)新的鎮(zhèn)痛靶點等方面一直扮演著重要角色，然而，由動物基礎(chǔ)研究向人類臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化并非易事，目前的動物疼痛模型存在兩個重要問題：第一，不同物種間感覺通道的敏感性差異很大，正確的人和動物的實驗結(jié)果的轉(zhuǎn)化需要我們小心對待這種敏感性差異，否則可能會造成對結(jié)果的錯誤解釋和誤判，但是目前很多研究者對這種物種間的差異并沒有引

2、起足夠的重視；第二，過去的幾十年來，動物基礎(chǔ)研究的成果往臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的效率很低，在動物基礎(chǔ)研究中有效的鎮(zhèn)痛藥物和策略最后往往只停留在了實驗室層面，難以在臨床應(yīng)用上獲得同樣的成功。
　　忽視第一個問題，可能會導(dǎo)致非常嚴重的錯誤，這里提供一個例子。和人的實驗結(jié)果類似，以往的大鼠激光誘發(fā)電位（Laser evoked potentials，LEPs）的研究發(fā)現(xiàn)大鼠的腦響應(yīng)也包含兩個主要成分，被認為分別反映的是大鼠Aδ纖維（“Aδ-ERP

3、s”）與C纖維（“C-ERPs”）傳導(dǎo)通路的活動。然而，這些研究忽視了兩個重要事實。第一，當(dāng)激光脈沖發(fā)射到人或大鼠皮膚表面時，不僅會因為迅速的升溫而激活疼痛感受器，同時也會因為熱脹冷縮的機制產(chǎn)生一個波段寬泛的超聲波，這種超聲波人很難捕捉到，但是大鼠卻可以；第二，與人的Aδ纖維容易被激光脈沖激活不同，來自單個外周軸突的微神經(jīng)記錄技術(shù)、周圍傳入神經(jīng)傳導(dǎo)速度的評估、疼痛行為等研究的結(jié)果表明，大鼠的Aδ纖維很難被激光刺激激活?？紤]到人和大鼠在聽

4、覺通道和痛覺通道的敏感性差異，以往大鼠激光誘發(fā)電位研究中普遍提到的“Aδ-ERPs”就很奇怪了，事實上，更合理的假設(shè)是這個“Aδ-ERPs”是激光引發(fā)的超聲波誘發(fā)的聽覺腦響應(yīng)而非痛覺腦響應(yīng)。
　　要解決第二個問題，研究者們就需要優(yōu)化現(xiàn)有的動物疼痛模型，提高動物基礎(chǔ)研究成果向臨床有效鎮(zhèn)痛策略的轉(zhuǎn)化效率。現(xiàn)有的動物疼痛模型主要存在三個缺陷：（1）疼痛刺激并非疼痛特異同時又難以量化；（2）疼痛行為檢測主要依靠脊髓中樞控制的傷害性逃避反射

5、（如甩尾或抬足）；（3）很多被試為麻醉狀態(tài)，生態(tài)效度低。而當(dāng)在自由活動的大鼠身上結(jié)合使用腦皮層電圖技術(shù)（Electrocorticogram，ECoG）和激光刺激器得到激光誘發(fā)電位時，就能很好的彌補這些缺陷。
　　為解決以上兩個問題，我們展開了一系列實驗研究。研究一（包含5個實驗）比較了人與大鼠在不同條件下的激光誘發(fā)電位響應(yīng)的異同，結(jié)果證明以往大鼠激光誘發(fā)電位研究中普遍提到的“Aδ-ERPs”實質(zhì)上是激光引發(fā)超聲波所誘發(fā)的聽覺腦響

6、應(yīng)而非痛覺腦響應(yīng)，主要證據(jù)有以下四點：大鼠的“Aδ-ERPs”的潛伏期不受刺激位置的變化，這與Aδ纖維傳導(dǎo)一定的距離（如尾尖到尾根）需要一定的時間不符；大鼠“Aδ-ERPs”在白噪聲掩蔽條件下完全消失，這與人的“Aδ-ERPs”在噪聲條件下依然很顯著不符；當(dāng)激光發(fā)射在籠子四周而非大鼠身上時，依然可以誘發(fā)“Aδ-ERPs”，而且這個腦響應(yīng)會在噪聲條件下消失；不管是皮膚類型是有毛還是無毛，激光刺激大鼠時都會誘發(fā)相似的“Aδ-ERPs”和“C

7、-ERPs”，而且“Aδ-ERPs”在噪聲條件下會完全消失。這就排除了是皮膚類型的原因?qū)е聸]有發(fā)現(xiàn)大鼠“Aδ-ERPs”的可能性。
　　研究二在使用白噪聲掩蔽技術(shù)排除了激光引發(fā)超聲波的干擾后，我們在自由活動的大鼠身上使用激光誘發(fā)電位技術(shù)，發(fā)現(xiàn)大鼠LEPs主要反映的是C纖維傳導(dǎo)通路的激活（“C-ERPs”）。我們刻畫了“C-ERPs”刺激響應(yīng)函數(shù)，同時提出了一種可以很好地分離不同LEPs成分（N1。N2和P2）的方法，這些成分在極性

8、、順序、地形圖分布等方面都與人類的LEPs成分極為相似。這種相似性表明，使用白噪聲掩蔽技術(shù)屏蔽了激光超聲波的干擾后，在自由活動的老鼠身上使用激光誘發(fā)電位技術(shù)是一種有效的動物急性疼痛模型，它可以大大提高動物基礎(chǔ)研究成果往人類生理學(xué)和病理生理學(xué)以及臨床應(yīng)用等方面轉(zhuǎn)化的效率。
　　綜上所述，研究一事實上糾正了大鼠激光誘發(fā)電位領(lǐng)域近幾十年來一直存在的錯誤認識，證明了大鼠LEPs的第一個響應(yīng)是聽覺腦響應(yīng)而非痛覺腦響應(yīng)。這個結(jié)論使得我們不得不