生物可降解PEG化喜樹堿前藥及其衍生物的合成.pdf

1、通過酯鍵在喜樹堿及其衍生物上羥基位點(diǎn)接入改性基團(tuán),制得6個衍生物,帶羧酸根的衍生物與生物可降解型聚乙二醇反應(yīng)制備喜樹堿及其衍生物的大分子前藥20位羥基成酯有效的增加了內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性,與大分子偶聯(lián)使其具有藥物的緩釋、控釋特點(diǎn). (一) 生物可降解型聚乙二醇的制備,設(shè)計以短鏈聚乙二醇為縮聚單體,與丁二酸酐在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下于60℃縮聚,合成出高分子量、經(jīng)可降解的酯鍵連接而成的聚(丁二酸聚乙二醇酯).工藝研究表明:

2、4-二甲氨基吡啶可作為該反應(yīng)的催化劑,三乙胺和吡啶不適宜作該反應(yīng)的催化劑;反應(yīng)時間控制在36h為宜;不同分子量的聚乙二醇制備的聚(丁二酸聚乙二醇酯)分子量差別不大,以聚乙二醇(10kDa)為原料時制備的丁二酸聚乙二醇酯分子量相對較高,達(dá)4.21×10<'4>.體外降解性能研究結(jié)果表明:產(chǎn)物在所考察的0.1mol/LpH7.4的Na<,2>HPO<,4>-KH<,2>PO<,4>緩沖溶液、豬胰脂肪酶和木瓜蛋白酶降解體系中均有一定程度的降解

3、,且降解速率隨產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中酯鍵含量的增加而加快. (二) 喜樹堿在4-二甲氨基吡啶和N-羥基琥珀酰亞胺的催化下,與丁二酸酐反應(yīng),制得喜樹堿一丁二酸,產(chǎn)率27.4﹪.反應(yīng)的溶劑體系和微波條件對喜樹堿.丁二酸反應(yīng)產(chǎn)率的研究表明,由于喜樹堿20位羥基會與臨近的酯羰基形成分子內(nèi)氫鍵,因此,在低極性溶劑體系中有利于喜樹堿20位羥基的酯化反應(yīng),但溶劑極性對產(chǎn)率影響并不是非常明顯;微波條件下研究表明,延長微波反應(yīng)時間能提高產(chǎn)率,但4.5h后再延

4、長反應(yīng)時間,產(chǎn)率提高不明顯.最終的反應(yīng)產(chǎn)率較常規(guī)反應(yīng)也沒有明顯提高,但是能有效的縮短反應(yīng)時間,由常規(guī)攪拌回流反應(yīng)的6天縮短到微波條件下的5h. 喜樹堿-丁二酸與聚(丁二酸聚乙二醇酯)在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下反應(yīng),制得成生物可降解PEG化喜樹堿前藥. (三) 羥基喜樹堿在4-二甲氨基吡啶和N-羥基琥珀酰亞胺的催化下,與丁二酸酐反應(yīng),制得雙羧酸化羥基喜樹堿,產(chǎn)率82.4﹪.此產(chǎn)物與分子量較小(6kDA)的聚乙二醇在二環(huán)己基