酶促合成藥物衍生物及其高分子前藥的制備.pdf

1、有機(jī)介質(zhì)酶促合成在藥物及其衍生物的合成中已受到越來越多的關(guān)注，特別是在藥物的可控選擇性衍生化與手性拆分中具有很好的應(yīng)用前景。本文應(yīng)用酶促方法選擇性制備可聚合藥物衍生物，同時(shí)將其制備成含糖高分子前藥，并對藥物衍生物與高分子前藥進(jìn)行性質(zhì)研究。 論文發(fā)展了非水解介質(zhì)中可控選擇性酶促衍生化β-阻斷劑藥物的方法。以普萘洛爾、阿替洛爾和氯丙那林為底物，以具有不同鏈長的直鏈脂肪族二酸二乙烯酯(C4、C6、C10)為?；噭煽剡x擇性合成了9

2、種新型可聚合的藥物乙烯酯衍生物。通過酶和有機(jī)溶劑的調(diào)控可以選擇性合成羥基或氨基β-阻斷劑藥物衍生物，討論了反應(yīng)選擇性與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系。藥物乙烯酯衍生物用于聚合制備高分子前藥。 論文以美芬辛、氯酚甘油醚、甲氧酚甘醚為研究底物，系統(tǒng)研究了酶促選擇性合成1,2-二醇類藥物乙烯酯衍生物，合成了24種新的可聚合二醇類藥物衍生物。通過系統(tǒng)的考察不同酶源、反應(yīng)介質(zhì)、反應(yīng)時(shí)間、體系含水量、酶的重復(fù)利用率等條件對反應(yīng)的影響。結(jié)合反應(yīng)動力學(xué)研究，得

3、到反應(yīng)的初始反應(yīng)速率和最佳反應(yīng)時(shí)間。 論文以普萘洛爾、氯丙那林、美芬辛、氯酚甘油醚和愈創(chuàng)甘油醚五種藥物為研究底物，有機(jī)介質(zhì)中酶催化條件下與不同的單糖、二糖反應(yīng)，酶促合成了13種的藥物含糖衍生物。重點(diǎn)考察了以氯酚甘油醚、美芬辛和愈創(chuàng)甘油醚三種藥物的丁酸乙烯酯，在有機(jī)介質(zhì)中酶催化與單糖反應(yīng)，合成了脂水分配系數(shù)接近1的含糖小分子兩親藥物，并研究了含糖兩親藥物在體外降解情況。同時(shí)考察了酰化試劑、羥基供體、底物結(jié)構(gòu)與藥物衍生物的溶解性關(guān)系

4、。 論文以N-?；蛰谅鍫柤核嵋蚁檠芯繉ο?，通過?；鈨刹讲豢赡鎰恿W(xué)拆分，得到光學(xué)純度較高(e.e.>85％)的可聚合(S)-普萘洛爾乙烯酯及其對映體水解得到的酸。以氯酚甘油醚乙烯酯(OVAC)為研究底物，采用兩步不可逆?；复俨鸱址磻?yīng)，轉(zhuǎn)化率接近50％，得到了可聚合(S)，(R)-氯酚甘油醚乙烯酯光學(xué)純對映體(e.e.>99.9％)，相同條件下考察了相關(guān)底物結(jié)構(gòu)對拆分反應(yīng)的影響。分別對兩類拆分方法的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，

5、實(shí)現(xiàn)了高效、較快速的酶促動力學(xué)拆分。同時(shí)以普萘洛爾及其N-酰基化和O-?；蛰谅鍫栆蚁サ牧N衍生物前藥為研究底物，優(yōu)化了藥物在手性柱上的手性分離條件。 論文研究制備了普萘洛爾、美芬辛、光學(xué)純氯酚甘醚和外消旋氯酚甘油醚4種均聚物高分子前藥，普萘洛爾和氯酚甘油醚兩類6種共聚物高分子前藥，其中當(dāng)藥物乙烯酯與不同鏈長的葡萄糖乙烯酯發(fā)生共聚反應(yīng)，得到5種藥物含糖共聚物的高分子前藥。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及物性參數(shù)通過IR、NMR、GPC等手段進(jìn)行表