不飽和薄荷醇類似物脂肪酸酯類兩親性經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑促透活性研究.pdf

1、經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)（TransdermalDrugDeliverySystem，TDDS）是藥物經(jīng)完整皮膚吸收，進(jìn)入體循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)疾病治療和預(yù)防的一類制劑。作為一種新型遞藥方式，TDDS自上市以來就以其獨(dú)特的優(yōu)勢而日益受到醫(yī)藥領(lǐng)域的重視。但是由于皮膚角質(zhì)層的天然屏障功能，許多藥物的皮膚通透量很難達(dá)到治療的要求，因此尋找促進(jìn)藥物經(jīng)皮通透的有效方法對TDDS的研究開發(fā)尤為重要。常用的經(jīng)皮吸收促透方法包括化學(xué)促進(jìn)劑法、物理法和藥劑學(xué)

2、方法等，其中化學(xué)促進(jìn)劑是目前公認(rèn)的最為安全、有效的首選促透方法。
　　萜烯類化合物是一種常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，本文選擇其中研究與應(yīng)用最廣的薄荷醇作為先導(dǎo)化合物，在其四個結(jié)構(gòu)位點(diǎn)分別引入一個雙鍵，以脂溶性的氟比洛芬和水溶性的5-氟尿嘧啶作為模型藥物，考察雙鍵的引入及其位置變化對此類促進(jìn)劑在肉豆蔻酸異丙酯(IPM)中促透活性的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明薄荷醇及其不飽和類似物對脂溶性藥物氟比洛芬基本無促透作用;相比之下對水溶性藥物5-氟尿嘧啶促

3、透活性較為顯著，其中在薄荷醇C-4位引入環(huán)外雙鍵所得的衍生物，其促透作用更是明顯增強(qiáng)并且顯著優(yōu)于薄荷醇。通過傅里葉衰減變換紅外光譜、經(jīng)皮水分散失實(shí)驗(yàn)以及分子模擬等研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇及其不飽和類似物可以競爭性地與角質(zhì)層脂質(zhì)的頭部作用，而使5-氟尿嘧啶擺脫氫鍵網(wǎng)絡(luò)的束縛，進(jìn)而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收;同時研究顯示這些化合物與角質(zhì)層脂質(zhì)的作用強(qiáng)度與其結(jié)構(gòu)中的雙鍵位置相關(guān)。
　　為了尋找更為安全有效，尤其是可用于脂溶性藥物經(jīng)皮吸收的促進(jìn)劑，本文在

4、上述研究基礎(chǔ)上，選擇其中一個不飽和薄荷醇類似物（即異胡薄荷醇）作為頭部結(jié)構(gòu)，利用烴鏈長度不同的飽和脂肪酸合成了一系列脂肪酸酯類兩親性經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑;采用氨氯地平與氟比洛芬兩種脂溶性模型藥物考察了此類兩親性化合物結(jié)構(gòu)與其在IPM中促透活性之間的關(guān)系;并同時探討了異胡薄荷醇與飽和脂肪酸二者單獨(dú)以及聯(lián)合應(yīng)用時對藥物經(jīng)皮通透的影響。體外透皮與激光掃描共聚焦顯微鏡實(shí)驗(yàn)共同揭示異胡薄荷醇脂肪酸酯類兩親性促進(jìn)劑具有較好的經(jīng)皮促透活性，而飽和脂肪酸在單

5、獨(dú)或與異胡薄荷醇聯(lián)合應(yīng)用時卻對藥物的經(jīng)皮吸收表現(xiàn)出顯著的抑制作用。傅里葉衰減變換紅外光譜研究顯示異胡薄荷醇脂肪酸酯可以有效地?cái)_亂角質(zhì)層脂質(zhì)側(cè)鏈的空間排列，但是飽和脂肪酸及其與異胡薄荷醇的物理混合物卻表現(xiàn)出相反的作用。此外，細(xì)胞毒與皮膚紅色素分析試驗(yàn)表明對異胡薄荷醇進(jìn)行酯化衍生化不會增加皮膚的刺激性與細(xì)胞毒性。
　　為了進(jìn)一步探討此類脂肪酸酯類促進(jìn)劑在體應(yīng)用時的促透活性，本文選擇異胡薄荷醇癸酸酯(ISO-C10)作為優(yōu)選促進(jìn)劑制備了

6、壓敏膠分散型氟比洛芬貼劑，并通過家兔藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)考察了貼劑中的ISO-C10對藥物體內(nèi)外經(jīng)皮吸收的促透作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ISO-C10可以顯著地提高氟比洛芬貼劑的血藥濃度，藥物的體內(nèi)吸收與體外透過具有較好的相關(guān)性;此外處方中的ISO-C10還可顯著地改善氟比洛芬貼劑的抗炎鎮(zhèn)痛作用，并且可以通過提高血液循環(huán)中的藥量增加藥物在關(guān)節(jié)液中的濃度。
　　本文對不飽和薄荷醇類似物及其脂肪酸酯的合成、體內(nèi)外促透活性評價、皮膚刺激性與毒性分析進(jìn)行了