異維A酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑的研制.pdf

1、異維A酸（Isotretinoin，IT）是維生素A的衍生物，與全反式維A酸同為第一代維A酸類藥物，目前是治療痤瘡的一線藥物，尤其對(duì)于治療中重度的結(jié)節(jié)囊腫性和聚合性痤瘡有良好療效。但是，市售的IT口服制劑會(huì)引起皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼損害以及致畸性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，凝膠劑由于IT見光不穩(wěn)定，易分解成皮膚刺激性更強(qiáng)的維A酸，引起皮膚刺激性。因此，有必要采用新的制劑技術(shù)，降低藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效。
　　 本文采用具有良好生物相容

2、性的固體脂質(zhì)為基質(zhì)材料，通過處方和制備工藝研究，優(yōu)化了異維A酸固體脂質(zhì)納米粒（IT-SLN）的配方，制備了IT-SLN和IT-SLN凝膠劑，考察了IT-SLN和IT-SLN凝膠劑的體外藥物釋放和體外透皮性能。主要結(jié)果如下：
　　 （1）通過單因素實(shí)驗(yàn)，篩選了制備IT-SLN的基本處方，以固體脂質(zhì)ATO-5為基質(zhì)材料，以大豆磷脂為助乳化劑，吐溫-80為乳化劑；采用薄膜-超聲分散法制備了IT-SLN，制備IT-SLN的優(yōu)化工藝條件為

3、：超聲功率為600 W，超聲時(shí)間為15min。
　　 （2）進(jìn)一步采用高壓微射流法制備IT-SLN，高壓微射流法IT-SLN的優(yōu)化工藝條件為：初乳高剪切乳化速度6000 r/min，剪切時(shí)間4 min，均質(zhì)壓力1200 bar，循環(huán)次數(shù)2次。采用激光粒度儀測(cè)定IT-SLN粒徑/粒徑分布和表面zeta電位，采用透射電子顯微鏡（TEM）觀察IT-SLN的微觀形貌，DSC和XRD分析IT在IT-SLN中的物理狀態(tài)，采用葡聚糖凝膠柱層析

4、法測(cè)定IT-SLN的包封率，建立了IT-SLN含量測(cè)定和包封率測(cè)定的HPLC分析方法。通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選得到IT-SLN優(yōu)化處方：ATO-5為3％，大豆磷脂為3％，吐溫-80為3％。
　　 （3）建立了IT-SLN凝膠劑中藥物含量測(cè)定的HPLC分析方法，IT在0.41-20.66 μg/mL范圍內(nèi)濃度與峰面積有良好的線性關(guān)系，溶液穩(wěn)定性好，精密度高，平均回收率達(dá)到100.6％，重復(fù)性好。藥物含量測(cè)定結(jié)果表

5、明，IT-SLN凝膠劑樣品藥物含量均勻性良好。
　　 （4）采用RP-HPLC法對(duì)IT-SLN、IT-SLN凝膠劑和IT凝膠劑進(jìn)行了體外藥物釋放行為比較研究，結(jié)果表明，對(duì)于以卡波姆為凝膠基質(zhì)的IT-SLN凝膠劑，以薄荷腦為促滲劑釋放效果好于氮酮為促滲劑；對(duì)以于羥丙甲基纖維素（HPMC）為凝膠基質(zhì)的IT-SLN凝膠劑，HPMC粘度越高，其累積釋放量越小、釋放速率越慢；IT-SLN的藥物24 h累積釋放量略高于IT-SLN的HPC凝

6、膠劑；對(duì)于以羥丙基纖維素（HPC）為凝膠基質(zhì)的IT-SLN凝膠劑，兩種粘度的HPC制備的凝膠劑的24 h累積釋放量基本相同，以HPC為凝膠基質(zhì)的IT凝膠劑的24 h累積釋放量高于IT-SLN凝膠劑。
　　 （5）采用Franz擴(kuò)散池對(duì)IT-SLN、IT-SLN凝膠劑、IT納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（IT-NLC）、IT-NLC凝膠劑和IT凝膠劑進(jìn)行了體外藥物透皮性能研究。結(jié)果表明，與相應(yīng)的IT凝膠劑比較，卡波姆為凝膠基質(zhì)的IT-SLN凝膠