含雜原子功能基的新型核苷磷脂（酯）綴合物的合成方法與活性研究.pdf

1、我們設計了一系列含雜原子功能基的新型替加氟磷脂(酯)綴合物,以期得到一種高效、低毒的癌癥化療劑,目前核苷磷脂(酯)綴合物中功能基的引入存在合成路線長、產(chǎn)率低等不足,我們通過對1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷及環(huán)甘油磷脂綴合物的開環(huán)成功實現(xiàn)了功能基的引入.首先以便宜易得的鄰苯二甲酰亞胺乙醇為起始原料,合成了2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(1)、2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-4-十六烷氧亞甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷

2、雜環(huán)戊烷(9),并以之為模型化合物,就雜原子功能基的親核開環(huán)反應的選擇性、反應條件等進行了初步探討.室溫條件下,疊氮化鈉在丙酮/水混合溶劑中,二苯二硒酚/硼氫化鈉在無水乙醇中均能順利和化合物(1)反應分別得到O-2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-O-2-疊氮乙基硫代磷酸酯(3)、O-2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基-O-2-苯硒基乙基硫代磷酸酯(5).同樣是在室溫條件,對甲苯硫酚/氫氧化鉀在異丙醇/水混合溶劑中也能順利實現(xiàn)對化合物(9)的選擇性開環(huán)得s

3、n-1-十六烷氧基-3-對甲苯硫基-2-硫代磷脂酰鄰苯二甲酰亞胺乙醇(11).上述實驗結果說明親核能力強的軟堿能夠?qū)崿F(xiàn)對1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷結構單元的選擇性開環(huán),同時該類反應具有條件溫和、產(chǎn)率高、易分離提純等優(yōu)點.在上述模板反應的基礎上,利用苯硒負離子分別對2-(N<'3>-替加氟)乙基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(6)、2-(N<'3>-替加氟)乙基-4-十六烷氧亞甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(12)進行親核

4、開環(huán)成功地合成了O-2-(N3-替加氟)乙基-O-2-苯硒基乙基硫代磷酸酯(8)和sn-1-十六烷氧基-3-苯硒基-2-硫代磷脂酰羥乙基替加氟(14).對甲苯硫負離子和化合物(12)反應則得到了sn-1-十六烷氧基-3-對甲苯硫基-2-硫代磷脂酰羥乙基替加氟(13).所得目標分子(8)、(13)、(14)結構新穎,理化性質(zhì)較相應的替加氟硫代環(huán)甘油磷脂(酯)綴合物有了很大的改善,既具有親水性又具有親脂性,可望具有高的生物利用率.利用MTT