新型的1，3-二取代甘油磷脂替加氟綴合物的合成與活性研究.pdf

1、核苷類似物在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中廣泛用作抗腫瘤和抗病毒藥物。其也存在一些不足：如對(duì)正常細(xì)胞的毒性、腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性、細(xì)胞激酶不良底物。核苷類前藥現(xiàn)在是核苷類藥物結(jié)構(gòu)修飾的一個(gè)重要部分；磷脂不僅具有良好的抗癌活性，也是藥物的有效載體，同時(shí)對(duì)腫瘤組織具有靶向作用；有機(jī)硒和硫表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)在磷脂（酯）核苷綴合物中引入含硫含硒的功能基，以期得到一種高效、低毒的核苷類前藥，以期改善核苷類原藥在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥物代謝

2、動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提高核苷類藥物生物利用度，提高藥物靶向到病變部位作用的選擇性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低毒副作用。 目前對(duì)于磷脂綴合物中功能基的引入存在合成路線長(zhǎng)、產(chǎn)率低等不足。我們通過(guò)對(duì)環(huán)甘油磷脂綴合物開環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)功能基的引入，具有路線短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。 設(shè)計(jì)和合成了兩種硫代磷脂（酯）－替加氟綴合物：2-(3-替加氟) 乙氧基-4-苯硫亞甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(1a)、2-(3-替加氟) 乙氧基-4-苯硒亞甲基-2

3、-硫-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(1b)。 利用苯硒負(fù)離子、苯硫負(fù)離子分別對(duì)硫代環(huán)甘油磷脂綴合物化合物1a和1b進(jìn)行親核開環(huán)成功地合成了相應(yīng)的含硫含硒的新型替加氟硫代磷脂（酯）綴合物2a、2b、2c。 用三乙胺對(duì)1b、1c、1d、1e的1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)進(jìn)行開環(huán)，得到具有卵磷脂結(jié)構(gòu)單元的替加氟磷脂類化合物3a、3b、3c、3d。 我們通過(guò)硬脂酸鉀、十六醇鈉對(duì)環(huán)甘油磷脂替加氟綴合物的開環(huán)，將長(zhǎng)鏈酰氧基、