泊沙康唑的合成工藝優(yōu)化.pdf

1、本論文主要針對抗深部真菌感染藥泊沙康唑的合成工藝進(jìn)行研究。
　　真菌感染是一種嚴(yán)重而又普遍的疾病，時(shí)時(shí)刻刻影響著人們正常的生活，尤其是對于一些特殊的患者，如免疫缺陷病毒（HIV）患者、使用免疫抑制劑的癌癥患者和器官移植患者以及異基因造血干細(xì)胞移植患者等嚴(yán)重的免疫缺陷患者，真菌引起的感染性疾病及其死亡率呈上升趨勢。泊沙康唑(POS，posaconazole)是目前新發(fā)現(xiàn)的第二代三唑類抗真菌藥物，因具有廣譜、高效和低毒的藥效特點(diǎn)而備受

2、青睞。
　　本課題以已知的相關(guān)文獻(xiàn)為依據(jù)，設(shè)計(jì)路線，初步確定反應(yīng)條件，嘗試不同反應(yīng)體系、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間等因素對反應(yīng)的影響，通過一系列探索，合成泊沙康唑A、B片段的終產(chǎn)物，最后經(jīng)液相和核磁技術(shù)對各個(gè)中間體和終產(chǎn)品進(jìn)行確證，同時(shí)確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的最佳工藝。
　　課題研究的主要內(nèi)容包括：
　　1. POS A片段合成與優(yōu)化
　　本文以間二氟苯為原料，經(jīng)10步反應(yīng)合成片段A。以硅烷基格氏反應(yīng)和β-硅烷基醇的消除反

3、應(yīng)代替Wittig反應(yīng)引入邊沿雙鍵，經(jīng)濟(jì)環(huán)保；以特異性脂肪酶催化代替手性輔基誘導(dǎo)，形成手性碳原子，條件溫和；改變?nèi)蛉〈磻?yīng)與?；€原的先后順序，降低空間選擇性，提高產(chǎn)物純度。本工藝總收率為21.65％（文獻(xiàn)收率7.99%，6.71%，10.67%），終產(chǎn)物純度96.5%。
　　2. POS B片段合成與優(yōu)化
　　B片段分為B1和B2兩個(gè)部分，共10步反應(yīng)。B1片段以廉價(jià)手性試劑L-乳酸甲酯代替外消旋體經(jīng)5步反應(yīng)合成產(chǎn)物B

4、1，縮短合成步驟，簡化反應(yīng)路徑，總收率為34.12%（文獻(xiàn)收率10.9%），純度為92.44%。B2片段的合成以對甲氧基苯基哌嗪代替片段A為起始原料，后處理方便，反應(yīng)活性位點(diǎn)的選擇性降低，總收率為72.46%（文獻(xiàn)收率約49%），最后B1和B2經(jīng)一鍋法合成片段B，以對甲氧基苯基哌嗪到B的總收率為25.51%，純度為97.08%。
　　3.結(jié)論
　　總結(jié)本文中路線的設(shè)計(jì)思路和優(yōu)勢，與現(xiàn)有文獻(xiàn)工藝的收率進(jìn)行對比，突出本文工藝的優(yōu)