基于圖和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)分析與應(yīng)用研究.pdf

1、蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)相互作用在生物體的生命活動中扮演著極其重要的作用，幾乎涉及到每一個生理過程。高通量實驗鑒定技術(shù)和計算預(yù)測方法的快速發(fā)展使得直接和間接來源的大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)不斷累積。然而，大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中較高比例的假陽性和假陰性“噪聲”嚴(yán)重影響了相互作用數(shù)據(jù)的質(zhì)量。生物信息學(xué)方法能夠從已有的數(shù)據(jù)和知識出發(fā)，通過計算的方法系統(tǒng)評估和預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的假陽性和假陰性。本文針對上述問題，從蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)出發(fā)，

2、以圖和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論為基本工具，提出了四種有效的計算方法來對蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中假陽性數(shù)據(jù)進行評估，并預(yù)測其假陰性數(shù)據(jù)和遺傳相互作用。最后，我們提出一種在整合蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)、高內(nèi)涵RNAi篩選數(shù)據(jù)和其它多源數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上重建果蠅的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方法，以此作為蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的一個應(yīng)用實例。全文的主要工作概括如下：
　　 (1)針對蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中存在著較高比例假陽性數(shù)據(jù)的問題。提出了一種通過整合與蛋白質(zhì)相互作用相關(guān)

3、的多源異構(gòu)組學(xué)數(shù)據(jù)，并巧妙地將多源數(shù)據(jù)信息與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息進行融合，進而過濾蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中的假陽性“噪聲”的方法。實驗結(jié)果表明，所提出過濾算法的性能要優(yōu)于已有的三種經(jīng)典方法，能夠篩選出原始數(shù)據(jù)中具有高度可靠性的蛋白質(zhì)相互作用對。
　　 (2)提出了一種魯棒的基于流形學(xué)習(xí)ISOMAP的蛋白質(zhì)相互作用假陽性過濾和假陰性預(yù)測的方法。該方法首先采用ISOMAP方法將原始的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)變換到一個低維的流形空間

4、。然后，根據(jù)所嵌入低維空間中蛋白質(zhì)間的相似性構(gòu)造了一個用來表示蛋白質(zhì)對相互作用可能性的可靠性指數(shù)。實驗結(jié)果顯示，所提出的方法能夠成功地評估或預(yù)測稠密或者稀疏蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的假陽性或假陰性“噪聲”。
　　 (3)提出了一種新的基于線圖和加權(quán)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的方法來消除大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)中的假陽性“噪聲”。首先，采用一種新穎的加權(quán)線圖算法將原始的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)變換成其對應(yīng)的加權(quán)線圖；然后，計算變換后的加權(quán)線圖中節(jié)點的多種網(wǎng)

5、絡(luò)拓?fù)鋵傩?。最后，采用一種加權(quán)的CD-Dist算法對蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的可靠性進行了評估。實驗結(jié)果表明，所提出的方法能夠取得很好的去噪效果，過濾后的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)可靠性得到了顯著的提高。
　　 (4)針對目前在基因組范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)遺傳相互作用尚不完全了解，且通過實驗的方法檢測蛋白質(zhì)遺傳相互作用將非常困難和昂貴這一問題，提出了一種計算系統(tǒng)生物學(xué)方法來準(zhǔn)確預(yù)測合成遺傳相互作用。該方法首先通過整合蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)

6、據(jù)和基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建一個高覆蓋率、高精度的功能基因網(wǎng)絡(luò)。然后，從上述功能基因網(wǎng)絡(luò)中計算得到十種加權(quán)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩宰鳛轭A(yù)測合成遺傳相互作用的特征向量。最后，一種基于圖的半監(jiān)督分類器被用來預(yù)測合成遺傳相互作用。實驗結(jié)果表明，所提出的方法能夠準(zhǔn)確地預(yù)測酵母的遺傳相互作用。
　　 (5)提出了一種將RNA干擾技術(shù)、熒光顯微鏡技術(shù)和自動圖像分析技術(shù)的結(jié)合的系統(tǒng)生物學(xué)方法來研究果蠅細(xì)胞的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該方法首先通過整合高內(nèi)涵RNA

7、i篩選數(shù)據(jù)、多源基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建一個高可靠性的功能基因網(wǎng)絡(luò)。然后，采用提出的一種改進的整數(shù)線性規(guī)劃算法從所構(gòu)建的功能基因網(wǎng)絡(luò)中重建出果蠅MAPK信號通路。最后，通過p值、基因功能富集分析和己發(fā)表文獻知識這三個指標(biāo)來對得到的信號通路的生物顯著性進行了驗證。實驗結(jié)果表明，所提出的方法不但能夠發(fā)現(xiàn)KEGG標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫中存放的MAPK信號通路中包括的所有元素，而且還預(yù)測了一些額外的參與MAPK信號通路的蛋白質(zhì)，通過文獻查詢，這些預(yù)測的