創(chuàng)新抗腫瘤藥德氮吡格中間體AMTIQ的合成工藝研究.pdf

1、含有四氫異喹啉構(gòu)型的衍生物具有多種藥理活性,例如抗真菌、抗腫瘤、抑制iNOS活性和神經(jīng)阻滯等藥理作用,另外含有1-氨甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,AMTIQ)結(jié)構(gòu)的衍生物既是抗血吸蟲藥物吡喹酮的重要中間體,也是制備創(chuàng)新抗腫瘤藥物德氮吡格(TNBG)的重要中間體,為此,深入研究中間體AMTIQ及其衍生物的合成工藝,對(duì)于開發(fā)創(chuàng)新抗腫瘤藥物德氮吡格衍

2、生物將具有十分重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。
　　 目前,合成AMTIQ中間體的常見方法是以Reissert化合物為原料,經(jīng)過催化氫化、水解而得,其總收率約為15％。以該方法制備AMTIQ中間體時(shí),存在著Reissert化合物原料不易得、需高溫高壓催化氫化以及長(zhǎng)時(shí)間加熱等問題,在十分注重環(huán)保的今天,迫切需要研究開發(fā)一條環(huán)保、有工業(yè)化生產(chǎn)前景的制備AMTIQ中間體的合成工藝路線。因此,本課題組擬以苯乙胺為原料,經(jīng)?；?、氮烷基化、環(huán)合、

3、肼解以及氫化制得AMTIQ中間體,總收率可達(dá)26%,該合成路線革除了高溫高壓、較環(huán)保、具有一定的工業(yè)化生產(chǎn)前景,但其總收率仍有提高的可能性。為此,本文期望在此基礎(chǔ)之上,擬開發(fā)出能夠使原料廉價(jià)易得、便于操作、產(chǎn)物收率較高及品質(zhì)較好、同時(shí)兼顧環(huán)保的一條具有良好工業(yè)化生產(chǎn)前景的制備AMTIQ中間體的合成工藝路線。
　　 本文擬對(duì)AMTIQ中間體及其衍生物的合成工藝進(jìn)行研究,其主要的革新性改進(jìn)和結(jié)論如下:
　　 1.在?；磻?yīng)中

4、,原操作是采用直接滴加酰氯與胺反應(yīng),有大量氯化氫氣體生成且反應(yīng)十分劇烈,本文改變了酰氯滴加的方式,即用溶劑稀釋酰氯后再進(jìn)行滴加,使該反應(yīng)溫和、可控,并通過正交實(shí)驗(yàn),優(yōu)化了反應(yīng)合成條件,使酰化反應(yīng)收率維持在90%左右。
　　 2.在環(huán)合反應(yīng)制備DIQA中間體及其衍生物MIQA、DMQA及MDQA時(shí),本文采取二步添加P2O5法,改變了原反應(yīng)中常見的結(jié)塊現(xiàn)象,并且將P2O5的用量降低了三分之一,通過經(jīng)正交實(shí)驗(yàn),優(yōu)化了反應(yīng)合成條件,其收

5、率達(dá)到90.0%。
　　 3.本文采用“一鍋”法,將原氫化反應(yīng)(46%)和肼解反應(yīng)(90%)“一鍋煮”,使總收率由原來的41.4%提高到78.7%,將原兩步反應(yīng)總收率提高了近1倍。
　　 在“一鍋”法的肼解反應(yīng)中,本文采用原料與水合肼的摩爾比為1:1.2,減少了20%的水合肼用量,并且革除了氮?dú)獗Ｗo(hù),有利于環(huán)保。在氫化反應(yīng)中,將還原劑KBH4固體加入法改為KBH4甲醇溶液滴加方式,不僅使氫化反應(yīng)溫和且可控,又經(jīng)正交實(shí)驗(yàn),

6、優(yōu)化了反應(yīng)合成條件,減少了KBH4的用量近10%。
　　 4.按本文改進(jìn)的合成工藝,以苯乙胺為原料,經(jīng)?；⒌榛?、環(huán)合、肼解以及氫化制得AMTIQ中間體,總收率可達(dá)62.4%,為原來總收率(26%)的2.4倍。AMTIQ的三個(gè)衍生物MTIQ、DMIQ和MDIQ的總收率也分別達(dá)到了62.0%,69.2%和62.0%。
　　 5.本文合成了4個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物AMTIQ、MTIQ、DMIQ和MDIQ,其中MTIQ、DMIQ和MD