對羥基苯海因的工藝改進(jìn)及β-內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)中間體分析研究.pdf

1、對羥基苯海因（4-Hydroxyphenyl hydantoin，p-HPH）又稱5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，是一種重要的化工原料和醫(yī)藥中間體，通過乙內(nèi)酰脲酶酶解就可高產(chǎn)率地直接獲得 D-對羥基苯甘氨酸（D(-)-4-Hydroxyphenylglycine，D-p-HPG）,而D-p-HPG就是用于生產(chǎn)阿莫西林和羥氨芐頭孢菌素等半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素的側(cè)鏈的重要原料。
　　目前國內(nèi)有大量文獻(xiàn)報(bào)道對羥基苯海因的合成方法，卻沒能有效的

2、解決收率、成本及環(huán)境等問題，故本研究著力于尋找一條適于工業(yè)化生產(chǎn)、節(jié)省成本、減少環(huán)境污染的合成路線。
　　同時(shí)，在合成反應(yīng)監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)對羥基苯海因等物質(zhì)的親水性很強(qiáng)，在常規(guī)的液相色譜方法中保留時(shí)間很短，難與其他物質(zhì)分離。在本文中建立了一種離子對高效液相色譜法對合成反應(yīng)中有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控。同時(shí)考慮到在有關(guān)藥物代謝中常遇到類似強(qiáng)極性代謝物的分析難題，我們決定選擇對羥基苯海因、對羥基苯甘氨酸、6-APA、苯乙酸為模型藥物，并將其摻入水樣或

3、尿液中，開發(fā)了一種表面活性劑動態(tài)改性固相萃取前處理方法。結(jié)果表明,這種方法可用于與β-內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)的多種強(qiáng)極性離子型藥物中間體在尿液中的提取與分析，該方法有望拓展到一些藥物的體內(nèi)代謝物分析研究。全文共由兩部分組成。
　　第一部分對羥基苯海因的合成工藝改進(jìn)
　　目的：改進(jìn)對羥基苯海因生產(chǎn)工藝，改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和提高合成收率，以降低生產(chǎn)成本并減少污染。
　　方法：以乙醛酸、苯酚和尿素為原料，在高濃度強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行縮合反

4、應(yīng)，在反應(yīng)中改變加料方式及處理方式，從而得到收率較高的目標(biāo)產(chǎn)物。
　　結(jié)果：以廉價(jià)原料和簡單的工藝步驟合成了目標(biāo)產(chǎn)物，經(jīng) MS圖譜及標(biāo)準(zhǔn)樣品對照確證，反應(yīng)收率為72.8％；同時(shí)建立了高效液相色譜法(HPLC)監(jiān)測對羥基苯海因反應(yīng)進(jìn)度的方法，經(jīng)過HPLC分析，能有效檢測其含量及純度。
　　結(jié)論：工藝路線經(jīng)改進(jìn)后所需生產(chǎn)設(shè)備簡單，條件溫和，收率有所提高，極大的減少了水用量，降低了環(huán)境污染，具有較大工業(yè)化生產(chǎn)潛力，并為實(shí)驗(yàn)反應(yīng)進(jìn)度

5、提供監(jiān)測條件及依據(jù)。
　　第二部分SDS動態(tài)改性固相萃取結(jié)合離子對色譜法用于幾種強(qiáng)極性離子型化合物的研究
　　目的：采用表面活性劑動態(tài)改性固相萃取柱與離子對液相色譜聯(lián)用，用于與β-內(nèi)酰胺抗生素相關(guān)的強(qiáng)極性離子型藥物中間體的分析。
　　方法：用表面活性劑SDS對固相萃取柱改性，對目標(biāo)物進(jìn)行富集和提取，再經(jīng)HPLC進(jìn)行分離檢測。色譜柱:Agilent Eclipse XDB-C18（250 mm×4.6 mm，5μm）；M

6、P:A(0.05%磷酸溶液含5mmol/L庚烷磺酸鈉，pH=2.5）：B(MeOH)；檢測波長：225 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：20℃；進(jìn)樣量：20μL。
　　結(jié)果：建立的離子對色譜法能有效的檢測幾種強(qiáng)極性中間體，且峰型良好，能完全分離，相關(guān)線性良好；建立的改性固相萃取法用于水樣和尿樣中對羥基苯甘氨酸、6-APA、苯乙酸的提取分析，尿樣中p-HPG，6-APA，PAA的檢出限分別為0.2、0.9、1.9μg/mL（