抗癌新藥瑞戈菲尼的合成工藝研究.pdf

1、瑞戈菲尼，一種新型多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤細胞的增殖和腫瘤血管的生成，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤的臨床治療等表現(xiàn)出很好的療效。因此，開展瑞戈菲尼的合成方法研究具有重要的應用價值。文獻中報道的關(guān)于瑞戈菲尼的合成方法普遍存在合成工藝設計不合理，產(chǎn)率低,三廢多?？刹僮餍圆畹忍攸c，不適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。本論文在廣泛調(diào)研文獻工作的基礎上，探索了一條簡便高效合成瑞戈菲尼的新工藝。
　　一、從價廉易得的對氟苯胺出發(fā)，經(jīng)間氟苯胺合成間氟苯

2、酚，再經(jīng)硝化，還原得到合成瑞戈菲尼的重要中間體3-氟-4-氨基苯酚。間氟苯酚的硝化一步通過增大位阻效應有效提高了對位產(chǎn)物的生成。此處圖表省略
　　二、由3-氟-4-氨基苯酚和4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯反應生成1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羥苯基)脲，再與4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應生成瑞戈菲尼?？疾炝藴囟?、時間、溶劑、投料比等因素對每步反應的影響，優(yōu)化出一條適宜于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝：此

3、處圖表省略
　　該工藝路線具有反應條件溫和，產(chǎn)率高，三廢少，可操作性強等特點。創(chuàng)新之處是先由3-氟-4-氨基苯酚的氨基在室溫條件下與取代異氰酸苯酯反應生成穩(wěn)定的脲，不僅有效避免了文獻合成路線中第一步反應中氨基與羥基的競爭反應，減少了副產(chǎn)物生成，而且大大簡化了實驗操作，縮短了反應時間，提高了效率。
　　三、在以上合成工作的基礎上，探討了一種“一鍋”法合成瑞戈菲尼的新工藝。將3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰