戈舍瑞林的液相合成研究.pdf

1、戈舍瑞林屬于寡肽類激素藥物,是促黃體生成素釋放激素的一種類似物,為一人工合成十肽化合物,其氨基酸序列為pGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Ser(But)6-Leu7-Arg8-Pro9-AzaGly10-NH2。臨床主要用于治療前列腺癌、乳腺癌、子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等疾病。該藥最早于1987年上市,2008年其全球市場銷售額為11.38億美元,為“重磅炸彈藥物”。
　　 受合成技術(shù)的制約,目前尚無國產(chǎn)的

2、戈舍瑞林原料藥,而其天價(jià)的原料藥進(jìn)口價(jià)格也限制了國內(nèi)藥學(xué)工作者對其制劑產(chǎn)品的開發(fā)。在文獻(xiàn)合成方法的基礎(chǔ)上,本文設(shè)計(jì)了戈舍瑞林的合成路線,采用(2+2)+(3+3)=4+6的液相片段縮合方式,以天然或保護(hù)氨基酸為原料,經(jīng)由23步反應(yīng)成功得到戈舍瑞林。
　　 (1)前四肽pGlu-His-Trp-Ser-OMe的合成:以焦谷氨酸和組氨酸甲酯鹽酸鹽為原料合成二肽片段pGlu-His-OMe,而后肼解；以N-芐氧羰基保護(hù)色氨酸和絲氨酸甲

3、酯鹽酸鹽為原料合成二肽片段Z-Trp-Ser-OMe,而后催化氫化脫除Z保護(hù)；以上二肽采用疊氮法偶合得目標(biāo)四肽,總收率為43.1％(以Ser計(jì))。
　　 (2)后六肽A-Tyr(B)-D-Ser(But)-Leu-Arg(E)-Pro-AzaGly-NH2的合成:首先,全保護(hù)D-絲氨酸和亮氨酸甲酯鹽酸鹽偶合、脫保護(hù),然后與A-Tyr(B)-OH采用適當(dāng)方法合成三肽片段A-Tyr(B)-D-Ser(But)-Leu-OMe;Z-P

4、ro與鹽酸氨基脲縮合合成二肽片斷,催化氫化脫Z保護(hù)后與D-Arg(E)-OH反應(yīng)生成三肽片段D-Arg(E)-Pro-AzaGly-NH2；將第一個(gè)三肽片斷皂化脫除甲酯保護(hù),第二個(gè)三肽片段脫除D保護(hù),用混合酸酐法合成六肽片段,收率為47.7％(以Leu計(jì))。
　　 (3)戈舍瑞林的合成:將四肽片段肼解,六肽片段脫除A保護(hù)基,采用疊氮法合成保護(hù)十肽,脫除B、E保護(hù)基,得到目標(biāo)化合物戈舍瑞林,總收率為47.2％(以六肽片段計(jì))。