積雪草酸、甘草次酸及對(duì)苯二酚氨基酸綴合物的合成與表征及生物活性研究.pdf

1、氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)分子的基本單位，是生物體內(nèi)不可或缺的營(yíng)養(yǎng)成分之一，與生命活動(dòng)有著密切的關(guān)系。因此，氨基酸在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等領(lǐng)域里受到越來(lái)越多的關(guān)注。
　　目前，組合化學(xué)技術(shù)在藥物合成領(lǐng)域得到了快速發(fā)展，非天然氨基酸已被廣泛用于多肽和生物堿等具有藥用價(jià)值的化合物的合成。通過(guò)在一個(gè)生物活性肽上引入合適的非天然氨基酸，能夠改變其特定構(gòu)象、增強(qiáng)生物活性、提高生物利用度以及與受體的親和力，并降低副作用。鑒于以上設(shè)計(jì)思想，本文利用拼合

2、原理將氨基酸直接或間接地與具有生物活性的化合物進(jìn)行偶聯(lián)，以期得到高效、低毒的氨基酸綴合物。
　　本論文的研究主要分為三部分:
　　第一部分:對(duì)氨基酸進(jìn)行了綜述，列舉了積雪草酸、甘草次酸、對(duì)苯二酚及其衍生物的藥理活性，并展望了氨基酸類藥物的發(fā)展前景;
　　第二部分:氨基酸綴合物的設(shè)計(jì)、合成與表征及連接片段的使用。通過(guò)探索合成、分離和純化的最優(yōu)條件，共設(shè)計(jì)并合成了24種化合物，具體如下:
　　1.對(duì)積雪草酸C-3，2

3、3位-OH及C-28位-COOH進(jìn)行保護(hù)得到3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯，然后在C-2位導(dǎo)入連接片段丁二酸，再與氨基酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)行偶聯(lián)，得到3種氨基酸綴合物;
　　2.先將非天然氨基酸的氨基進(jìn)行保護(hù)，再與3，23-O-異亞丙基積雪草酸甲酯和甘草次酸甲酯相偶聯(lián)，最后去掉保護(hù)基，得到10種氨基酸綴合物;
　　3.將帶有保護(hù)基的氨基酸與對(duì)苯二酚的兩個(gè)酚羥基進(jìn)行偶聯(lián)，最后去掉保護(hù)基，得到6種氨基酸綴合物;
　　采用IR

4、、1H NMR及13C NMR等分析技術(shù)對(duì)合成的20種新化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征;
　　第三部分:對(duì)GA，G-2a，G-3a，AA，A-5a，A-6a，A-3分別進(jìn)行了抗腫瘤及抗病毒的活性研究發(fā)現(xiàn):A-3，A-6a對(duì)U87△GEFR和PC9/G的抑制作用優(yōu)于先導(dǎo)化合物AA;其中對(duì)PC9/G抑制作用明顯;G-3a, A-3能夠抑制EV71病毒的復(fù)制;G-3a能夠有效抑制EV71病毒VP1基因的表達(dá)。對(duì)HQ-1a，HQ-1b，HQ-1c，