一種乙醇脫氫酶抑制劑甲吡唑及抗癌藥物Axitinib的合成研究.pdf

1、急性酒精中毒對(duì)大腦皮層及皮層下的中樞系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的抑制作用，引起呼吸循環(huán)系統(tǒng)衰竭，甚至死亡。因此采取有效的急救手段治療酒精中毒在臨床領(lǐng)域具有重要意義。本文研究的主要目的是對(duì)一種乙醇脫氫酶抑制劑——甲吡唑已報(bào)道的合成路線進(jìn)行探討優(yōu)化，進(jìn)而提出適用于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝條件。
　　甲吡唑化學(xué)名為4-甲基吡唑，是一種乙醇脫氫酶抑制劑，由Orphan Medical公司生產(chǎn)，1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了甲吡唑用于治療乙二醇中毒。2000年FDA

2、將甲醇中毒的治療也納入甲吡唑的治療范圍內(nèi)。此外，甲吡唑也可用于乙醇中毒的解酒，通過(guò)抑制乙醇脫氫酶來(lái)減少乙醇代謝物乙醛的積累，進(jìn)而達(dá)到治療目的。
　　甲吡唑合成工藝為將水合肼與異丁烯醛混合均勻后，于160℃條件下滴加到70％濃硫酸和碘化鉀的混合溶液中。待加料完畢，加熱蒸除去水。反應(yīng)收率在80%左右，加料可直接使用恒壓低液漏斗，避免用注射器緩慢滴加。操作更為簡(jiǎn)便，反應(yīng)收率較高，成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。應(yīng)用這種工藝條件制備的甲吡唑再

3、進(jìn)行成鹽實(shí)驗(yàn)，制得的甲吡唑磷酸鹽和甲吡唑硝酸鹽無(wú)異味，安全指數(shù)高，性質(zhì)穩(wěn)定，不易吸潮，可用作解酒藥物，于飲酒前服用。
　　阿西替尼（axitinib），商品名為Inlyta，是由輝瑞公司研發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。2012年1月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌。其合成路線以2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料，通過(guò)兩步重氮化得到6-碘吲唑；再選用2-巰基苯甲酸，通過(guò)硫硫鍵將兩個(gè)2-巰基苯甲酸偶聯(lián)，再通過(guò)?；被?，水解為2-