全基因組乳腺癌DNA甲基化與基因表達(dá)關(guān)聯(lián)模式.pdf

1、乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升并且具有發(fā)病者年輕化的趨勢，但是其發(fā)病機制卻并不清晰，因此對于乳腺癌的研究非常必要。近年來的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)生是一個多因素綜合作用累積的結(jié)果，作為一種重要的表觀遺傳機制，DNA異常甲基化在乳腺癌中非常常見，且往往導(dǎo)致乳腺癌關(guān)鍵基因的表達(dá)異常，對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。目前在乳腺癌的DNA異常甲基化的研究方面，大部分都是針對單個基因或基因不同區(qū)域的DNA甲基化模式的研

2、究，對DNA甲基化與基因表達(dá)之間關(guān)系的研究并不多，也不夠深入和詳細(xì)，更沒有從全基因組的角度來對DNA甲基化與基因表達(dá)之間的關(guān)系進(jìn)行全面系統(tǒng)的分析。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴針對全基因組上DNA甲基化與基因表達(dá)數(shù)據(jù)的高維性和關(guān)系的復(fù)雜性，本文提出了一種基于差異化分析和聚類的DNA甲基化與基因表達(dá)關(guān)系分析方法。該方法首先應(yīng)用SAM差異分析方法篩選出差異表達(dá)基因和差異甲基化的CpG位點；然后利用AP聚類算法先對差異甲基化的CpG位點根

3、據(jù)相似性聚類形成多個甲基化簇，再針對每個甲基化簇對應(yīng)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)利用AP聚類形成多個基因表達(dá)簇，即得到多個甲基化簇和多組基因表達(dá)簇；最后對相應(yīng)簇的甲基化數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行組合即得到兩者之間的多種關(guān)聯(lián)模式。在上述聚類過程中，該方法通過迭代和設(shè)置閾值的方式來避免得到過多的聚類，通過取聚類簇的均值作為簇代表模式的方式來降低計算復(fù)雜性。同時該方法可以根據(jù)需要調(diào)整差異分析方法和聚類方法，具有良好的擴展性。⑵對全基因組上乳腺癌DNA甲基化與基

4、因表達(dá)的關(guān)聯(lián)模式進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，得到的關(guān)聯(lián)模式具有顯著特點。首先，各類別中的患病樣本與正常樣本之間存在明顯差異性，可基本區(qū)分開。其次根據(jù)患病樣本與正常樣本的差異性區(qū)別得到的八個類別中，DNA甲基化與基因表達(dá)的關(guān)聯(lián)模式具有類間顯著不同，類內(nèi)大致相似的趨勢。最后，每個大類中，DNA甲基化與基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)模式存在著微小的差異，類內(nèi)各關(guān)聯(lián)模式的主要區(qū)別在于其甲基化水平和基因表達(dá)水平值的分布范圍。⑶實驗分析證明了所得到的關(guān)聯(lián)模式具有良好的生物解