基于生物檢測的注射用雙黃連凍干粉針質(zhì)量均一性及臨床配伍相容性評價方法研究.pdf

1、中藥注射劑臨床應(yīng)用廣泛，療效確切，但常有不良反應(yīng)的報道。為了控制中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量及指導臨床合理配伍用藥，本研究以注射用雙黃連凍干粉針為模式藥，從生產(chǎn)質(zhì)控角度，探索建立了以生物熱活性特征圖譜為核心手段的質(zhì)量均一性生物評價方法，建立了基于“常規(guī)理化檢測-化學組分分析-生物熱動力學”序貫檢測的注射用雙黃連凍干粉針質(zhì)量均一性評價方法；從中藥注射劑與藥物配伍是否發(fā)生相互作用為著眼點，首次探索建立了基于“微粒檢測-化學組分分析-生物熱動力學”序貫

2、檢測的中藥注射劑臨床配伍相容性評價方法，主要研究結(jié)果如下：
　　 一、基于“常規(guī)理化檢測-化學組分分析-生物熱動力學”序貫檢測的注射用雙黃連凍干粉針質(zhì)量均一性評價方法的建立
　　 1、樣品的采集、制備與常規(guī)理化檢查
　　 中藥注射劑在運輸、貯存過程中受光照強度過強、溫度過高及包裝破損等因素影響，發(fā)生氧化分解甚至受到細菌污染，從而導致藥源性不良反應(yīng)的發(fā)生。本文從質(zhì)量均一性的角度出發(fā)，通過考察光照、高溫處理樣品及污染

3、變質(zhì)樣品的質(zhì)量差異，旨在模擬考察其在儲存和運輸過程中成分及活性的變化，為實現(xiàn)對中藥注射劑質(zhì)量變化的早期快速篩查，預(yù)警其不良反應(yīng)提供技術(shù)參考。
　　 首先采集注射用雙黃連凍干粉針10批，制備不同貯藏條件包括高溫(60℃)lOd、光照(4500±500Lx) lOd和敞口放置10d的特殊樣品，并對所有樣品進行盲法編號（即實驗全過程對各個樣品的儲存情況未知），可保證研究結(jié)果更客觀的評價樣品差異。按中藥注射劑制劑通則的檢查項要求，敝口放

4、置樣品S17-S19可被檢出，而部分高溫、光照條件樣品存在漏檢。結(jié)果表明，常規(guī)理化檢查可檢出性狀發(fā)生明顯變化的污染變質(zhì)樣品，不易辨識光照、高溫條件處理樣品，即對質(zhì)量發(fā)生微小變化的樣品辨識能力有限。
　　 2、化學信息表達
　　 建立注射用雙黃連凍干粉針化學特征圖譜并進行化學組分分析，化學特征圖譜相似度分析結(jié)果顯示：不同批次正常樣品相似度大于0.997，表明正常樣品批次間具有較強的均一性；與標準特征圖譜相比，特殊樣品相似度

5、均大于0.996。聚類分析結(jié)果顯示不同處理條件的樣品存在混雜情況，表明化學特征圖譜區(qū)分不同處理條件樣品能力較弱。化學組分分析顯示不同處理條件下樣品中化學組分的峰面積變化趨勢各異，即單個化學組分的含量變化不能代表樣品整體存在質(zhì)量差異。
　　 3、生物熱活性特征圖譜評價方法研究
　　 以注射用雙黃連凍干粉針為研究對象，本文所建立的基于大腸桿菌和金黃色葡萄球菌生物熱活性特征圖譜可以區(qū)別高溫處理樣品及污染變質(zhì)樣品，并可以全面反映

6、模型生物的熱生物學信息，提供了專屬性較強的二維信息，可作為化學指紋圖譜的有益補充。以生物熱活性參數(shù)作為譜峰測量參數(shù)，采用相關(guān)系數(shù)法進行相似度評價，基于大腸桿菌生物熱活性特征圖譜相似度分析結(jié)果顯示：正常樣品相似度在0.99--0.98之間，高溫條件處理樣品相似度在0.93--0.95之間，污染變質(zhì)樣品相似度在0.84-0.87之間；基于金黃色葡萄球菌生物熱活性特征圖譜相似度分析結(jié)果顯示：正常樣品相似度在0.97--0.99之間，光照條件處

7、理樣品的相似度大于0.85，高溫條件處理樣品的相似度在0.80---0.85之間，污染變質(zhì)樣品的相似度在0.75--0.65之間。以相關(guān)生物熱活性參數(shù)為評價指標的聚類分析結(jié)果顯示：基于大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生物熱活性特征圖譜可以區(qū)分光照處理樣品、高溫處理樣品及染菌樣品。以上結(jié)果表明生物熱活性特征圖譜一定程度上關(guān)聯(lián)抑菌活性，可作為控制與評價注射用雙黃連凍干粉針質(zhì)量均一性的有效方法。
　　 4、綜合分析及質(zhì)控模式的構(gòu)建
　

8、　 典型相關(guān)分析評價所建立的基于生物熱活性特征圖譜評價方法與化學特征圖譜評價方法的相關(guān)性。將常規(guī)理化檢測、化學信息分析及生物熱活性特征圖譜進行綜合比較，常規(guī)理化檢測對樣品做初步的判定；化學特征圖譜反應(yīng)樣品整體化學組分含量的變化；生物熱活性特征圖譜通過表征其抑茵活性的變化，可以辨識不同貯藏條件下樣品之間的微小差異，特別是對化學特征圖譜基本無法辨識生物污染樣品，具備較強的辨識能力。
　　 二、基于“微粒檢測-化學組分分析-生物熱動

9、力學”序貫檢測的中藥注射劑臨床配伍相容性評價方法的建立
　　 以注射用雙黃連凍干粉針為研究對象，建立基于“微粒檢測-化學組分分析-生物熱動力學”序貫檢測的中藥注射劑臨床配伍相容性評價方法，考察注射用雙黃連凍干粉針與5％碳酸氫鈉溶液、硫酸慶大霉素注射液、維生素C注射液配伍后所發(fā)生的相互作用。
　　 基于生物熱動力學配伍相容性的評價結(jié)果表明：注射用雙黃連凍干粉針與5%碳酸氫鈉溶液、硫酸慶大霉素注射液、維生素C注射液混合后，其