枸櫞酸苯海拉明口腔崩解片制備及其評價.pdf

1、枸櫞酸苯海拉明(DiphenhydramineCitrate，DC)為組胺H1受體拮抗劑。目前，只收載于《美國藥典》(USP)中，《中國藥典》(Ch.P)、《歐洲藥典》(EP)收載了鹽酸苯海拉明，國內尚無以枸櫞酸苯海拉明為活性成分的藥品上市。
　　 制劑學中，鹽酸苯海拉明常與枸櫞酸噴托維林、鹽酸麻黃堿、對乙酰氨基酚、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、布洛芬等組成復方制劑，用于治療普通感冒引起的過敏癥狀。單獨使用時，用于治療皮膚黏膜過敏，如

2、蕁麻疹、過敏性鼻炎、皮膚瘙癢癥、藥疹等;可減輕輸血所致的過敏反應;抑制手術后藥物引起的惡心嘔吐;也可結合其他藥物治療帕金森病和錐體外系癥狀;1％苯海拉明液可作為牙科用局麻藥。
　　 與鹽酸苯海拉明相比，枸櫞酸鹽的苦味較輕，更適宜于口服制劑，本文依據(jù)這一優(yōu)點和臨床使用特點，選擇了口腔崩解片作為該藥的開發(fā)對象。本文以枸櫞酸苯海拉明原料藥制備及質量控制、口腔崩解片的處方優(yōu)化及評價兩方面做為主要研究內容，旨在為枸櫞酸苯海拉明及其制劑的藥

3、品申報建立臨床前研究資料，進而使其能夠早日在我國用于臨床。
　　 枸櫞酸苯海拉明原料藥合成:美國專利公開了兩種制備枸櫞酸苯海拉明原料藥的方法，本文在綜合其優(yōu)缺點的基礎上，以二苯甲醇作為初始原料合成原料藥，并對合成工藝做了適當改進，降低的了工藝的復雜程度。具體成果見發(fā)明專利“枸櫞酸苯海拉明的合成方法”(CN102229537A)。
　　 枸櫞酸苯海拉明原料藥質量控制:本文在參考Ch.P2010版的基礎上，開發(fā)了RP-HPL

4、C用于測定枸櫞酸苯海拉明及其有害雜質二苯甲醇、二苯甲酮含量。色譜條件:SepaxHPC18色譜柱（250mm×4.6mm，5μm），流動相為乙腈∶水∶三乙胺（50∶50∶0.5，磷酸調節(jié)pH至6.5），檢測波長為258nm，柱溫為30℃，流速為1.0mL·min-1。并將該法與USP-34中使用的非水滴定法進行比較，本方法用于控制原料藥質量均優(yōu)于Ch.P及USP收載的方法。
　　 枸櫞酸苯海拉明-離子交換樹脂復合物制備:為了更好

5、地掩蓋枸櫞酸苯海拉明在服藥過程中造成的苦麻感，本文采用離子交換樹脂搭載藥物，制備出幾乎無味的樹脂復合物，并且與聚丙烯酸樹脂固體分散體，環(huán)糊精包合物進行了對比，掩味效果及口感均優(yōu)于后兩者。制備條件:室溫下，枸櫞酸苯海拉明∶離子交換樹脂按1∶1投料，枸櫞酸苯海拉明濃度為4.0mg·mL-1，攪拌6.0h。制成的樹脂復合物的載藥量達0.895g·g-1（以枸櫞酸苯海拉明計）。
　　 樹脂復合物中藥物含量測定:室溫下，復合物在1.0mo

6、l·L-1KCl溶液中攪拌4.0h，藥物達解離平衡。原料藥含量測定方法可用于解離介質中藥物含量的測定，經(jīng)方法學驗證，無干擾，線性關系良好。
　　 口腔崩解片制備:以物料休止角、崩解時間及口感為主要評價指標，利用正交實驗篩選出的最佳處方為DC-樹脂復合物40％、乳糖20％、甘露醇26.5％、PVPP10％、微粉硅膠2.5％、硬脂酸鎂0.5％、阿斯帕坦0.5％。按上述比例，用粉末直接壓片壓制成片重為100mg/片的口腔崩解片，外觀光

7、潔，硬度達25-35N，崩解時間15秒以內，志愿者試藥口感良好。
　　 口腔崩解片質量評價:測定口腔崩解片中藥物含量時可采用與樹脂復合物含量測定相同的色譜條件，將藥物在固定體積的1.0mol·L-1KCl溶液中攪拌4.0h，去續(xù)濾液進樣測定。本文還分別比較了口腔崩解片與市售普通片在0.1mol·L-1HCl和蒸餾水中的溶出度，口腔崩解片、普通片分別在15分鐘和40分鐘時接近完全溶出。但是在pH為7.0的水溶液中，口腔崩解片幾乎不