阿德福韋酯致低磷血性骨軟化癥國(guó)內(nèi)、外病例-對(duì)照研究并1例報(bào)告.pdf

1、研究背景:
　　自2002年阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，ADV)被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎治療后，有關(guān)長(zhǎng)期治療的安全性問(wèn)題逐漸得到臨床關(guān)注，其中以ADV相關(guān)性腎小管功能異常，繼發(fā)性低磷血性骨軟化癥(Hypophosphatemic Osteomalacia,HO)的報(bào)道為主，但目前臨床缺乏在乙肝流行病區(qū)的大型臨床病例-對(duì)照研究，相關(guān)觀察性研究對(duì)ADV腎臟不良終點(diǎn)事件定義不統(tǒng)一，導(dǎo)致各研究間的結(jié)果無(wú)可比性甚或矛盾，

2、部分研究結(jié)果嚴(yán)重低估了該病的發(fā)病率。目前臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)以病例報(bào)告為主，尚缺乏相關(guān)診療共識(shí)。
　　研究目的:
　　通過(guò)專業(yè)檢索工具檢索國(guó)、內(nèi)外ADV相關(guān)HO的病例報(bào)告資料，采用病例-對(duì)照研究的方法，比較國(guó)、內(nèi)外該類病例的臨床表征進(jìn)而明確臨床特征及危險(xiǎn)因素，為該類病例的早期預(yù)防、早期診斷與治療以及改善預(yù)后提供理論依據(jù)。
　　研究方法:
　　以檢索式"adefovir dipivoxil"[Supplementary

3、 Concept] AND("FanconiSyndrome"[Mesh] OR"Osteomalacia"[Mesh])、"adefovir dipivoxil"[All Fields] AND("hypophosphataemia"[All Fields] OR"renal insufficiency"[All Fields])檢索PubMed,以“阿德福韋酯”*（“低血磷”+“骨軟化癥”+“范可尼綜合征”）檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普

4、數(shù)據(jù)庫(kù)，留取2002年10月至2015年10月發(fā)表的病例報(bào)告以及相關(guān)研究的個(gè)案報(bào)道，按病例國(guó)籍分為國(guó)內(nèi)組(Native)和國(guó)外組(Non-Native)，比較分析兩組患者在發(fā)病特征（年齡、性別、ADV治療史、乙肝病史和其他伴發(fā)病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查）、輔助檢查、診斷、治療和預(yù)防等方面的差異。
　　結(jié)果:
　　Native組和Non-Native組各納入120、32例，年齡分別為（51.89±10.96）歲、（56.47±1

5、1.36）歲（t=-2.084，P=0.039），在青、中、老年組構(gòu)成上無(wú)明顯差異(Z=-1.315，P=0.189)，男∶女分別為3.29∶1和3∶1(x2=0.039，P=0.844)，比較兩組所有男性（116例）及女性（36例）各年齡段的分布構(gòu)成可見(jiàn)，男性以中年組居多(62/116，53.4％)，女性以老年組居多(18/36，50％)（Z=-3.640，P＜0.001）。兩組患者均有80％以上合并肝硬化。兩組總ADV治療中位時(shí)間分

6、別為60(36，72)個(gè)月、57(38，69)個(gè)月(Z=-0.076，P=0.939)，均以治療2-5年占比例居多(Z=-0.346，P=0.729)，首發(fā)骨痛時(shí)ADV治療時(shí)間分布兩組沒(méi)有差異，中位時(shí)間分別為36(24，48)個(gè)月、47.5(28，60)個(gè)月(Z=-1.428，P=0.153)，但Native組發(fā)病時(shí)間更早，以2-3年多見(jiàn)(28/87，32.3％)，Non-Native組則以4-5年多見(jiàn)(6/22，27.3％)(Z=-1

7、.517，P=0.129)。兩組骨痛均起于下肢負(fù)重關(guān)節(jié)，隨病情進(jìn)展逐漸向上肢關(guān)節(jié)、胸廓蔓延。實(shí)驗(yàn)室檢查以低血磷，血鈣水平正常或偏低，同時(shí)伴有尿磷、尿鈣大量丟失，血尿酸水平下降，堿性磷酸酶水平明顯升高為特征，常伴有尿糖陽(yáng)性、尿蛋白陽(yáng)性，部分病例甚至出現(xiàn)酸中毒。在骨密度的診斷構(gòu)成中各有19.7％、31.3％的患者存在骨量丟失，50％、50％診斷為骨質(zhì)疏松(x2=2.429，P=0.297)，患者經(jīng)過(guò)調(diào)整ADV治療以及補(bǔ)磷、活性維生素D等對(duì)癥

8、支持，預(yù)后良好，各有46.3％、18.8％的患者在治療后第一個(gè)月內(nèi)癥狀緩解，明顯緩解主要見(jiàn)于治療后3個(gè)月內(nèi)，以國(guó)內(nèi)患者為主(73/80，91.3％)(Z=-3.013，P=0.001)。
　　結(jié)論:
　　1.中年男性慢性乙肝患者尤其合并肝硬化者為ADV相關(guān)性腎小管功能異常、繼發(fā)性HO的高危人群。
　　2.ADV治療1年后即可出現(xiàn)血磷下降以及骨痛等非特異性表現(xiàn)，與國(guó)外患者相比，國(guó)內(nèi)患者發(fā)病時(shí)間以及治療后癥狀緩解時(shí)間相對(duì)提