杯芳烴類化合物的設計合成及在藥物載體與抗腫瘤藥物研究中的應用.pdf

1、分類號UDC學號一一，壁至鯉建：密級公疰：二埸。吲!；_大學XAN(強鰱諺UifUNIVERS奠Y博士學位鹼r文杯芳烴類化合物的設計合成及在藥物載體與抗腫瘤__’藥物研究中的應用安琳指導：教師姓名；一堂：塑國：塑。塹牲塞鱟：：：鎏蒸塑趔i墼塾Q至一』‘。，一，申請學位級別：：一一：煎：墊：：≯學科專毖馨稔；；一立。垡：一；堂一。訟文提交日期；銎盟互壘i魚星。。學位授予單位：，：。塑：盟盤鱟：答辯委爨會主席：1芏絲墼撞馘答辯目。期0墊!：

2、王生_=!塞：垣_學位授予日期：|；一量壁塑堡。魚魚壓2們7年12舟圳7刪5Ⅲ7jjjj■I洲3川4川3ⅢY揚州大學博士畢業(yè)論文CA11、EA一1、EA2、EA。3的單晶，并利用單晶衍射明確其構型。2杯芳烴羧酸衍生物對紫杉醇的包合及納米載藥體系的構建利用紫外、熒光光譜法研究杯芳烴羧酸衍生物C80CA對水溶性較差的紫杉醇抗腫瘤藥物的包合作用，考察了二者摩爾比、溫度等因素對包合作用的影響。結果顯示C80CA在一定條件下與紫杉醇可形成穩(wěn)定的超

3、分子包合物。采用透析法成功制得杯[6】、杯[8】芳烴羧酸納米粒(CnCANPs)，其平均直徑為180220nm，呈規(guī)則球形，具有負電荷大于30mV。進一步構建PTXCnCANPs載藥體系，結果表明C6HCANPs和C80CANPs具有良好的負載紫杉醇(PTX)的能力，載藥量分別為75％和83％。體外釋放實驗結果結果表明C6HCANPs比C80CANPs釋放速率稍快。前者在30min內可達到337％，在4h，8h，24h，累積釋放藥物百分

4、比可達到575％，738％和962％。CnCANPs的這些良好特性使它們有可能成為潛在的腫瘤靶向給藥納米載體。3杯【n】芳烴多羥基胺類衍生物的體外抗腫瘤活性評價采用MTT或SRB法研究了13個杯[n]芳烴(n=4，6，8)多羥基胺衍生物3a3m對A549、SKOV3、SWl990、HeLa、Raji和MDA—MB一231腫瘤細胞的單濃度(10gM)抑制活性作用。結果表明，目標化合物3a一3m對上述腫瘤細胞具有不同程度的抑制活性作用，其中

5、杯【4]芳烴多羥基胺衍生物對腫瘤細胞的抑制活性最佳，杯[8]多羥基胺衍生物基本沒有任何抑制活性。初步的構效關系表明杯芳烴空腔較小、上緣有叔丁基，下緣引入鏈長較短的乙醇氨基時，有利于其抑制腫瘤活性。這可能和杯芳烴的空腔大小、上緣叔丁基、下緣酚羥基及新引入基團的數(shù)目、極性和親水性有關。進一步開展T3a3d對腫瘤細胞的多濃度抑制測試，3a3d的ICso值在16～113gM。其中，3a和3b對SKOV3細胞的抑制活性作用最好。采用流式和免疫熒光

6、染色術進一步研究其腫瘤凋亡機制。流式實驗結果表明3ar‘la弓I起SKOV3細胞周期在G0／G1期阻滯。免疫熒光染色實驗結果表明，SKOV3細胞eOcaspase3和p53蛋白水平明顯升高，而Bcl2水平則明顯下降，同時Bax水平無明顯變化。4單氧雜二同杯【4】芳烴酰胺類衍生物的體外抗腫瘤活性評價通過體外細胞增值抑制實驗研究單氧雜二同[4】芳烴酰胺類衍生物在10gM給藥濃度下對A549、SKOV3、MCF一7、Hela、HepG2等腫瘤