氨甲環(huán)酸對心臟手術(shù)圍術(shù)期凝血功能及術(shù)后腦梗塞影響的研究.pdf

1、目的:
　　心臟手術(shù)后腦梗塞是術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，研究證實(shí)心臟手術(shù)患者術(shù)后腦梗塞使死亡率增加3-6倍。一些因素被認(rèn)為與術(shù)后腦梗塞有關(guān)，例如高齡、女性、吸煙、動(dòng)脈粥樣硬化、既往腦梗塞史和其它并存疾病。因臨床安全性問題而停用抑肽酶后，氨甲環(huán)酸(TXA)是目前心臟外科臨床最常用的抗纖溶藥物。有研究顯示TXA增加術(shù)后腦梗塞的發(fā)生，但也有研究TXA并不增加冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究表明氨甲環(huán)酸可以增強(qiáng)血栓硬

2、度，可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。但體內(nèi)研究并未發(fā)現(xiàn)TXA和對照組間纖維蛋白溶解的顯著差異，且缺乏體內(nèi)研究評價(jià)TXA對圍術(shù)期凝血功能的影響。有研究發(fā)現(xiàn)急性等容性血液稀釋(ANH)可以改善心臟術(shù)后預(yù)后，但ANH對心臟術(shù)后腦梗塞的影響尚未明確。
　　鑒于以上原因，目前心臟手術(shù)中應(yīng)用TXA對圍術(shù)期凝血功能和術(shù)后腦梗塞影響尚未明確，有待進(jìn)一步研究。
　　方法:
　　第一部分:
　　回顧性分析2010年1月1日～2015年5月31

3、日體外循環(huán)(CPB)下心臟手術(shù)患者1803例，性別不限，年齡18～84歲，資料收集后根據(jù)術(shù)中是否使用TXA將其分為TXA組和對照組。記錄術(shù)后主要觀察指標(biāo):腦梗塞的發(fā)生率;次要觀察指標(biāo)包括院內(nèi)死亡率、癲癇、術(shù)后腎臟替代透析治療(continuous renalreplacement therapy, CRRT)、術(shù)后因出血二次手術(shù)率、機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)停留時(shí)間和住院時(shí)間。采用多變量

4、回歸分析和傾向性評分匹配法均衡處理二組間的混雜因素。
　　第二部分:
　　為進(jìn)一步調(diào)查術(shù)后腦梗塞的危險(xiǎn)因素，繼續(xù)收集數(shù)據(jù)至2015年12月31日，共2047例成年患者納入分析。將單因素分析中P≤0.2的術(shù)前、術(shù)中變量進(jìn)入Logistic回歸模型以識別術(shù)后腦梗塞的危險(xiǎn)因素，并對危險(xiǎn)因素進(jìn)行分級評分以建立術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分模型。
　　第三部分:
　　前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對照研究，納入2017年01月07日到201

5、7年03月15日行體外循環(huán)下心臟瓣膜手術(shù)成年患者30例，1∶1∶1隨機(jī)分為安慰劑對照組，低劑量組和高劑量TXA組，比較三組對凝血功能的影響。記錄全身麻醉后TXA使用前(T1)、TXA負(fù)荷劑量使用后5分鐘(T2)、CPB開始后5分鐘(T3)、CPB結(jié)束前5分鐘(T4)和魚精蛋白中和后5分鐘(T5)等5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的凝血酶原片段1+2(F1+2)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)、纖溶酶～抗纖溶酶復(fù)合物

6、(PAP)、組織型纖維蛋白溶解酶原(tPA)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)，并行凝血譜和血栓彈力圖檢查監(jiān)測圍術(shù)期凝血功能。
　　第四部分
　　:傾向性匹配分析2010年1月1日～2015年12月31日CPB下心臟手術(shù)患者2058例，根據(jù)術(shù)前是否使用血液稀釋技術(shù)(ANH)將其分為ANH組和非ANH組，采用傾向性評分匹配法均衡處理二組間的混雜因素，按照1∶1的比例進(jìn)行匹配配對。記錄術(shù)后腦梗塞率和其它臨床結(jié)局。
　　結(jié)果:
　

7、　第一部分:
　　按照術(shù)中是否使用TXA將其分為兩組:TXA組(n=578)和對照組(n=1225)。心臟手術(shù)中使用TXA與術(shù)后腦梗塞(1.9％ vs.0.5％; adjusted OR,4.65;95％ CI，1.39-15.63;P=0.013)和住院時(shí)間延長相關(guān)(adjusted B，1.25; SE，0.60;P=0.038)。但是TXA并不與術(shù)后死亡(adjusted OR，1.29;95％ CI，0.57-2.92;P

8、=0.545)、癲癇(adjusted OR,1.43;95％ CI,0.52-3.95;P=0.495)、CRRT(adjustedOR，1.37;95％ CI，0.61-3.09;P=0.442)和術(shù)后因出血二次手術(shù)(adjusted OR，1.26;95％CI，0.45-3.56;P=0.657)相關(guān),TXA也并不與機(jī)械通氣時(shí)間(adjusted B，-2.71;SE，1.39;P=0.052)和ICU停留時(shí)間(adjusted

9、B，0.33; SE，0.23;P=0.155)相關(guān)。
　　第二部分:
　　1.0％患者發(fā)生術(shù)后腦梗塞，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生腦梗塞分為術(shù)后腦梗塞組(n=21)和非術(shù)后腦梗塞組(n=2017)，既往腦血管病史使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加4.34倍(OR，4.34;95％ CI1.31-14.31;P=0.016);術(shù)前氧吡格雷用藥史使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加5.66倍(OR，5.66;95％ CI1.38-23.25;P=0.016);術(shù)前BU

10、N值高于5.6 mmol/L使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加6.15倍(OR，6.15;95％ CI1.69-22.69;P=0.006);術(shù)前血小板計(jì)數(shù)小于150×103/mm3使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加3.18倍(OR，3.18;95％ CI1.20-8.41;P=0.020);術(shù)中使用TXA藥物使術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加5.03倍(OR,5.03;95％ CI1.89-13.84;P=0.001);患者麻醉時(shí)間超過400 min時(shí)，術(shù)后腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加2.

11、96倍(OR，2.96;95％ CI1.15-7.64;P=0.025)。危險(xiǎn)評分總分為16分，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和麻醉時(shí)間各為2分，既往腦血管病史、術(shù)前氯吡格雷用藥史、高術(shù)前BUN值和術(shù)中使用TXA藥物各為3分分為低風(fēng)險(xiǎn)(0-3分)，中風(fēng)險(xiǎn)(4-10分)和高風(fēng)險(xiǎn)(11-13分)。當(dāng)危險(xiǎn)評分≤3分時(shí)，術(shù)后腦梗塞發(fā)生率為14.3％;當(dāng)危險(xiǎn)評分為達(dá)到10分時(shí)，術(shù)后腦梗塞發(fā)生率可顯著上升至85.7％。
　　第三部分:
　　三組間不同時(shí)

12、間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)、凝血譜指標(biāo)（纖維蛋白濃度、D二聚體濃度等等）和血栓彈力圖指標(biāo)的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組各時(shí)間點(diǎn)間凝血因子均顯著變化（P＜0.05），三組間PAI-1、TAFI、F1+2、TM濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但tPA、PAP濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對照組比，低劑量組在T3、T4時(shí)點(diǎn)PAI-1、TAFI、F1+2濃度均顯著下降(P＜0.05），而且低劑量組T5時(shí)點(diǎn)TAFI濃度亦下降(P＜0.05)。與低劑量組比較，高劑

13、量組T4時(shí)點(diǎn)TM濃度顯著上升(P＜0.05)。其它時(shí)點(diǎn)上各組間各凝血因子濃度變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　第四部分:
　　共1，289例患者納入分析，按照術(shù)前是否使用血液稀釋技術(shù)(ANH)將其分為兩組:ANH組(n=358)和非ANH組(n=931)，經(jīng)傾向性評分匹配后，ANH組與非ANH組各354例患者，兩組間術(shù)前變量達(dá)到平衡，比較已無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05）。ANH組術(shù)中紅細(xì)胞輸注率(8.5％ vs.14.4％;P=0.

14、013)和輸注量(P=0.019)均顯著下降。ANH組患者術(shù)后肺部感染的發(fā)生率較非ANH組發(fā)生率低(6.8 vs.11.3％;P=0.036)。兩組患者術(shù)后腦梗塞率、在院死亡率、切口愈合延遲率、新發(fā)房顫、因出血二次出血率和術(shù)后急性腎損傷均無顯著差異，二組間術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　結(jié)論:
　　本研究發(fā)現(xiàn)行CPB下心臟手術(shù)患者術(shù)后腦梗塞可能與術(shù)中使用TXA有關(guān)。本研

15、究認(rèn)為需要在評估出血風(fēng)險(xiǎn)，有明確的用藥指征后使用TXA。
　　既往腦血管病史，術(shù)前氯吡格雷用藥史，術(shù)前BUN值高于5.6 mmol/L，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)小于150×103/mm3，術(shù)中使用TXA以及麻醉時(shí)間超過400 min是CPB下心臟手術(shù)后腦梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究初步建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分模型，總分為16分，分為低風(fēng)險(xiǎn)(0-3分)，中風(fēng)險(xiǎn)(4-10分)和高風(fēng)險(xiǎn)(11-13分)。當(dāng)危險(xiǎn)評分≤3分時(shí)，術(shù)后腦梗塞發(fā)生率為14.3％;當(dāng)危

16、險(xiǎn)評分為達(dá)到10分時(shí)，術(shù)后腦梗塞發(fā)生率可顯著上升至85.7％。
　　通過比較兩種TXA劑量方案和安慰劑對照組對圍術(shù)期凝血功能的影響，本研究發(fā)現(xiàn)兩種TXA劑量方案和安慰劑組并未顯示出對術(shù)中促進(jìn)纖維蛋白溶解系統(tǒng)活化指標(biāo)tPA和PAP影響的不同，TXA抑制纖溶活性的作用可能出現(xiàn)在術(shù)后。凝血譜和TEG檢查并不能反應(yīng)心臟瓣膜手術(shù)患者術(shù)中兩種TXA劑量方案和安慰劑組相互之間纖維蛋白溶解程度的差異。本研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)術(shù)中纖維蛋白溶解系統(tǒng)重要因子濃度