成人乙型肝炎疫苗初次免疫5年后免疫持久性隨訪研究.pdf

1、目的：
　　1.比較成人乙肝疫苗初免后不同免疫應答隊列人群免后5年抗體陽性率、抗體水平和突破性感染率及其影響因素，探討乙肝疫苗接種5年后特異性體液免疫隨時間的變化趨勢及其影響因素。
　　2.比較成人不同種類乙肝疫苗初免后1個月和5年時抗體陽性率、抗體水平和突破性感染率及其影響因素，探討乙肝疫苗接種后特異性體液免疫隨時間的變化趨勢及其影響因素。
　　3.綜合以上研究和分析，分析成人乙肝疫苗初免后長期免疫效果及其影響因素，

2、探討成人乙肝疫苗免疫產(chǎn)生正常應答后是否需要加強免疫，并提出加強免疫接種建議。
　　方法：
　　2009年，在“十一五”國家科技重大專項《我國乙型肝炎免疫預防策略研究》(2008ZX10002-001)的支持下，課題組按照整群隨機抽樣的原則，在山東省章丘市選擇人口流動性不大、過去未開展過成人乙肝疫苗群體接種的三個鎮(zhèn)79個村作為研究現(xiàn)場，選取24237名18～49歲成年人群作為研究對象。經(jīng)過問卷調(diào)查并采集靜脈血，檢測乙肝病毒表面

3、抗原(HBsAg)、乙肝病毒表面抗體(抗-HBs)和乙肝病毒核心抗體（抗-HBc），以三項均為陰性者作為受試對象，以村為單位采用整群隨機抽樣的方法，將受試對象分為四組，按照“0-1-6”免疫程序接種不同種類的乙肝疫苗并完成免后抗體檢測，并對初免后低無應答者用不同種類的乙肝疫苗進行再免并完成再免后抗體檢測。根據(jù)初篩以及乙肝疫苗初免和再免后實驗室檢測結(jié)果，將受試對象分為4個觀察隊列，即初免高應答組（隊列1）、初免正常應答組（隊列2）、初免無

4、應答再免組（隊列3）、初免低應答再免組（隊列4），每組人數(shù)為1000～3000人。本研究即是完成對上述4個隊列人群乙肝疫苗初免后5年免疫持久性的隨訪觀察。本次隨訪在征得所有隨訪研究對象知情同意的前提下，開展問卷調(diào)查并對所有調(diào)查對象采集靜脈血，完成抗-HBs和抗-HBc檢測，抗-HBs陰性者檢測HBsAg。通過對隨訪結(jié)果的分析，綜合評價不同隊列人群接種乙肝疫苗后的長期免疫持久性效果。
　　初免前篩選受試對象時血標本實驗室檢測采用酶聯(lián)

5、免疫吸附法(ELISA)，接種乙肝疫苗后血標本實驗室檢測采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA）。數(shù)據(jù)錄入采用EPI DATA數(shù)據(jù)庫，使用SPSS、STATA等軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。不同組間率的比較采用x2檢驗;不同組間幾何平均濃度(GMC)比較采用正態(tài)分布計量資料的t檢測、u檢驗、單因素方差分析;隨訪抗體陽性率（指隨訪時抗-HBs≥10mIU/mL者所占比例）和GMC(幾何平均濃度)以及突破性感染率（觀察對象中HBsAg和/或抗-HB

6、c陽性數(shù)所占比例）影響因素分析，分別以年齡、性別、初次免疫乙肝疫苗種類、GMC水平等為因變量，采用多因素logistic回歸模型和多因素線性回歸模型進行分析。
　　結(jié)果：
　　1.隨訪抗體陽性率:4個初免應答組共隨訪2787人，其中抗-HBs陽性(≥10mIU/mL)者1943人，陽性率為69.72％，初免5年后隨訪比初免或再免1月后(T1)(87.23％，2431/2787)下降17.51％，其中初免高應答組、正常應答組、

7、低應答再免組和無應答再免組隨訪抗體陽性率分別為73.06％、73.61％、66.16％、55.90％，初免正常應答組最高，無應答再免組最低，4個組抗體陽性率差異有統(tǒng)計學意義(x246.937,P＜0.001)。
　　2.隨訪GMC:初免高應答組、正常應答組、低應答再免組和無應答再免組5年后隨訪抗體GMC分別為35.84mIU/mL(95％CI:32.80～40.04)、34.40mIU/mL(95％CI:29.79～38.90)、

8、27.70mIU/mL(95％CI:23.13～33.18)、15.03mIU/mL(95％CI:12.22～18.49)，其中初免高應答組最高，無應答再免組最低，差異具有顯著的統(tǒng)計學意義(F=283.506,P＜0.001)。
　　3.隨訪抗體陽性率和GMC影響因素分析:4個組隨訪對象抗體陽性率均隨初免或再免抗體水平的升高而升高(P＜0.05)。初免高應答和正常應答、無應答再免組人群隨訪抗體GMC均隨初免或再免抗體水平的升高而升

9、高（P＜0.05），其中無應答人群再免抗體水平對隨訪抗體GMC的影響更大;低應答再免組人群隨訪抗體GMC隨再免抗體水平的升高而升高(P＜0.05)，與初免抗體水平無關(guān)(P＞0.05)。高應答和正常應答組、低應答組隨訪抗體陽性率和GMC初免20μg中國倉鼠卵巢細胞基因重組乙肝疫苗(HepB-CHO)組均高于其它疫苗組(P＜0.05)，無應答組隨訪發(fā)現(xiàn)抗體GMC20μg HepB-CHO疫苗組高于其它疫苗組(P＜0.05);低應答組隨訪抗體

10、GMC再免20μg釀酒酵母基因重組乙肝疫苗（HepB-SC）組高于其它疫苗組(P＜0.05)，但無應答組抗體陽性率和GMC、低應答組抗體陽性率均與再免疫苗種類無關(guān)（P＞0.05）。低應答再免組抗體陽性率和GMC與體重指數(shù)(BMI)有關(guān)(P＜0.05)，即體重正常者高于肥胖者，但其他隨訪組沒有該發(fā)現(xiàn);高應答和正常應答組GMC與初免年齡有關(guān)(P＜0.05)，但抗體陽性率與初免年齡無關(guān)（P＞0.05），低應答和無應答再免人群隨訪抗體陽性率和G

11、MC均與初免年齡無關(guān)（P＞0.05），所有隨訪組人群均未發(fā)現(xiàn)性別、BMI、吸煙史、飲酒史等因素與隨訪人群抗體持久性有關(guān)（P＞0.05）。
　　4.隨訪突破性感染率:2787名隨訪對象中，發(fā)生突破性感染175例，突破性感染率為6.28％，具體為初免高應答和正常應答組2.55％（74例），低應答再免組11.72％（62例），無應答再免組10.96％（39例）。初免無應答再免組、低應答再免組突破性感染率高于初免正常應答和高應答組，差異有

12、統(tǒng)計學意義(x2=58.28,P＜0.001)。
　　5.突破性感染影響因素分析:正常應答和高應答、無應答再免組人群突破性感染率與初免年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、初免疫苗種類、再免疫苗種類等因素均無關(guān)（P＞0.05）;低應答再免組突破性感染率與初免疫苗種類、再免疫苗種類、BMI等因素均有關(guān)(P＜0.05)，初免疫苗20μg HepB-CHO組高于20μg HepB-SC組，再免疫苗20μg HepB-CHO組高于10μg

13、HepB-SC組和20μgHepB-SC組，體重過輕和正常者高于肥胖者。乙肝疫苗免疫后抗-HBs水平越高，突破性感染率越低，初免后高應答和正常應答者突破性感染率主要受初免后抗體水平的影響，而低應答和無應答再免人群則主要受再免抗體水平的影響。
　　結(jié)論：
　　1.不同乙肝疫苗初免抗體應答成人隊列接種乙肝疫苗5年后抗體陽性率仍能保持在55％～75％，抗體陽性率比較高;但抗體GMC下降幅度很大，71.55％的隨訪對象GMC降到10

14、0 mIU/ml以下，30.28％的隨訪對象GMC降到10mIU/ml以下，不同隊列人群抗體GMC比初免或再免時下降幅度均達到了90％以上。隨訪人群抗體滴度的大幅下降增加了突破性感染的風險。
　　2.總體來說，20μg乙肝疫苗刺激機體產(chǎn)生的抗體持久性優(yōu)于10μg乙肝疫苗，尤其是初免疫苗種類對抗體持久性的影響更大。
　　3.初免和再免抗體水平越高的人群，抗體持久性越好;初免低無應答者，再免抗體水平比初免抗體水平對隨訪對象抗體持

15、久性的影響更大。
　　4.初免、再免后抗體水平越高的人群，隨訪突破性感染率越低;初免低無應答者，再免抗體水平比初免抗體水平對突破性感染率的影響更大。
　　5.本研究尚未發(fā)現(xiàn)隨訪抗體水平和突破性感染率與隨訪對象性別、吸煙史、飲酒史等因素有關(guān)。
　　建議：
　　1.鑒于成年人乙肝疫苗初免后低無應答者3劑次再免后有較好的抗體持久性，成年人乙肝疫苗初免無應答和低應答者可再接種3劑次乙肝疫苗或選擇接種更高劑量的乙肝疫苗。<

16、br>　　2.鑒于初免20μg乙肝疫苗接種后產(chǎn)生的抗體陽性率和GMC較高，持久性也較好，建議成年使用20μg乙肝疫苗進行初次免疫。
　　3.建議成年人群尤其是有特殊暴露風險的重點人群，如手術(shù)室、實驗室等經(jīng)常接觸血液的人、腎透析人群、HBV慢性感染者家屬等，在乙肝疫苗初免后每3～5年復查1次，抗體消失或滴度低于100mIU/mL者可加強1劑次乙肝疫苗;其中初免或再免后抗體水平較低的人群可適當縮短復查和接種加強劑次的年限，以防止突破性