乙型肝炎免疫模型與仿真.pdf

1、乙型肝炎病毒(HBV)感染誘發(fā)的乙型肝炎是一種世界性的疾病，世界1/3的人口曾經(jīng)感染乙肝病毒，約有3.5億人為HBV攜帶者，其中25[％]的人會(huì)發(fā)展成肝硬化甚至肝癌。中國是世界上乙肝患者最多的國家，為預(yù)防和治療HBV感染，國家采取了眾多措施，每年投入的經(jīng)費(fèi)高達(dá)數(shù)百億人民幣，如何預(yù)防和治療乙肝一直是社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)和重要的醫(yī)學(xué)課題。動(dòng)物試驗(yàn)和分子生物學(xué)手段適于研究單一過程或單獨(dú)的細(xì)胞，對于研究病毒的致病機(jī)理具有極其重要的作用，但對于分析有許

2、多因素相互作用而無法分割的復(fù)雜系統(tǒng)如免疫系統(tǒng)則存在很大局限性。而數(shù)學(xué)方法可以突破實(shí)驗(yàn)手段的局限，綜合已有的知識(shí)，根據(jù)可能的機(jī)理，依據(jù)不同的假設(shè)建立數(shù)學(xué)模型，通過檢驗(yàn)仿真結(jié)果與實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)的符合程度來選擇最適合的模型和參數(shù)用于解釋醫(yī)學(xué)現(xiàn)象、指導(dǎo)下一步醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)或輔助治療方案的確定。目前感染醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最為廣泛的是Nowak建立的描述HIV在感染人體后艾滋病慢性發(fā)作過程的數(shù)學(xué)模型，該模型還用于評估藥物抑制病毒感染的療效。但由于HBV感染有急性

3、、慢性等多種后果，Nowak模型還無法仿真，不能應(yīng)用于HBV感染過程。
　　 本文依據(jù)從簡單到復(fù)雜的原則，先抓住最本質(zhì)的因素構(gòu)建最簡單的模型，在簡單模型能夠表達(dá)HBV感染的多種后果，定性分析結(jié)果符合臨床結(jié)論的基礎(chǔ)上，逐步考慮更多的因素，構(gòu)建復(fù)雜的模型反映更多的信息，并且保證復(fù)雜模型的分析結(jié)論可以概括簡單模型的分析結(jié)論。復(fù)雜模型仿真時(shí)盡量利用簡單模型仿真中使用的參數(shù)以減少搜尋參數(shù)的工作量。在缺乏臨床數(shù)據(jù)檢驗(yàn)仿真結(jié)果準(zhǔn)確性的條件限制

4、下，以被驗(yàn)證的簡單模型的仿真結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)來判斷復(fù)雜模型仿真結(jié)果的正確性，努力使各個(gè)模型的仿真結(jié)果一致。
　　 本文首先基于Nowak模型，建立了HBV感染的細(xì)胞免疫模型，使用Nowak估計(jì)參數(shù)對初始模型進(jìn)行仿真的結(jié)果表明模型可以反映人體被HBV感染的各種可能后果。鑒于模型的定性分析結(jié)果復(fù)雜，無法提供有價(jià)值的信息，對模型進(jìn)行了改進(jìn)，使模型的定性分析結(jié)果簡潔明了，并與醫(yī)學(xué)結(jié)論相符。根據(jù)近年來發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞免疫的非殺傷效應(yīng)機(jī)理，對模型進(jìn)行了

5、相應(yīng)修正，定性分析結(jié)果可以包括前面的分析結(jié)論。因?yàn)槭褂门R床數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行仿真時(shí)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞總是全部死亡，分析原因后重新設(shè)置了肝細(xì)胞增殖函數(shù)，同時(shí)將肝細(xì)胞受損程度與臨床檢驗(yàn)指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)聯(lián)系起來建立方程，形成了新的模型。應(yīng)用該模型解釋了慢性乙肝患者再感染甲肝后肝炎徹底消除，但同時(shí)易于發(fā)生暴發(fā)性肝炎的臨床現(xiàn)象。模型定性分析的結(jié)果與前面的結(jié)果一致，模型可以仿真出人體被HBV感染后可能出現(xiàn)的各種后果，且仿真結(jié)果的潛伏期、轉(zhuǎn)氨酶水平以及

6、HBV DNA 濃度均在臨床范圍內(nèi)。在前面模型的基礎(chǔ)上構(gòu)建了包含細(xì)胞免疫和體液免疫功能的HBV感染免疫模型。模型的定性分析結(jié)果可以涵蓋前面的結(jié)論，并且可以體現(xiàn)體液免疫在抗感染中的作用。應(yīng)用前面模型的仿真參數(shù)并添加新參數(shù)后的仿真結(jié)果可以表達(dá)人體被HBV感染的各種可能后果，并且仿真圖形與世界衛(wèi)生組織發(fā)布的HBV感染趨勢圖一致。
　　 本研究鑒于抗原提呈細(xì)胞在HBV感染免疫中的重要作用，在前面模型的基礎(chǔ)上構(gòu)建了包括抗原提呈細(xì)胞(APC

7、)、輔助T細(xì)胞(Th1，Th2)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)和抗體分泌細(xì)胞(B細(xì)胞)以及抗體(Ab)等變量的HBV感染免疫模型。模型的定性分析結(jié)果與前面完全一致。仿真結(jié)果表明模型可以表現(xiàn)人體被HBV感染的各種可能后果。選擇一種位于最嚴(yán)重后果和徹底痊愈之間的中間狀態(tài)——急性轉(zhuǎn)慢性感染過程的模型，且其方程的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)變動(dòng)10倍或?yàn)樵瓉?/10時(shí)可遍歷各種感染后果，通過研究表現(xiàn)不同后果的參數(shù)情況來分析各種因素對感染后果的影響。通過假設(shè)藥物能